Обзор объединяет данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), метаанализов, включая сетевые, а также российских и зарубежных клинических руководств, чтобы оценить клиническую эффективность и безопасность осельтамивира, балоксавира марбоксила, умифеновира и интерферонов при ОРВИ и гриппе у взрослых и детей.
Материалы и методы. Мы проанализировали публикации из баз PubMed, EuropePMC и КиберЛенинки за 2013–2026 годы. В выборку вошли индивидуальный метаанализ данных пациентов, сетевые метаанализы, Кокрейновские обзоры, а также действующие клинические рекомендации Минздрава РФ по ОРВИ и гриппу [20, 21, 22].
Препараты, блокирующие нейраминидазу (в частности, осельтамивир), уменьшают продолжительность гриппозной симптоматики у взрослых пациентов в среднем на 17–25 часов, а также уменьшают вероятность развития осложнений. Однако их эффект в отношении смертности не подтверждён [20, 21, 22]. По скорости выведения вируса балоксавир марбоксил демонстрирует преимущество перед осельтамивиром, а по клиническому исчезновению симптомов показатели обоих препаратов сходны, однако применительно к детям по некоторым исходам балоксавир марбоксил проигрывает. Доказательная база умифеновира и интерферонов остаётся ограниченной и методологически неоднородной.
Заключение. В случае гриппа наиболее убедительная доказательная база накоплена в отношении ингибиторов нейраминидазы [20, 21, 22] и балоксавира [20, 21, 22]. А вот умифеновиру и интерферонам ещё нужны более крупные независимые РКИ.
Осельтамивир и балоксавир марбоксил представляют собой два противовирусных средства прямого действия, используемых для терапии гриппа. Осельтамивир обладает селективным ингибирующим действием в отношении нейраминидазы вирусов гриппа А и В и фигурирует в зарубежных и отечественных клинических руководствах, касающихся терапии и предотвращения гриппа [20, 21, 22]. Иначе работает балоксавир марбоксил. Это пролекарство: гидролизуясь, оно превращается в активный метаболит балоксавир, а тот ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) — фермент полимеразного комплекса вируса гриппа. Транскрипция вирусного генома блокируется, репликация вируса останавливается [20, 21, 22].
Осельтамивир: масштаб эффекта и его пределы. Индивидуальный метаанализ данных пациентов (IPD) 9 РКИ, выполненный Dobson и соавт. Согласно данным (2015), у взрослых пациентов с гриппом, подтверждённым лабораторно, применение осельтамивира обеспечивает уменьшение периода до наступления облегчения симптомов в среднем на 17–25 часов относительно плацебо [1]. Метаанализ Ebell и соавт. (2013), включивший опубликованные и неопубликованные исследования, подтвердил сокращение длительности симптомов и снижение частоты осложнений (в частности, бронхита и пневмонии). Однако первичные работы оказались методологически гетерогенными [2]. Кокрейновский обзор Jefferson и соавт. (2014) уточнил границы эффекта: у взрослых осельтамивир сокращал время до первого облегчения симптомов примерно на 16,8 часа, но не влиял на частоту госпитализаций и не снижал риск серьёзных осложнений; при этом были зафиксированы нежелательные явления — тошнота и рвота [3]. Более ранний обзор тех же авторов (2009) уже указывал на отсутствие доказательств влияния ингибиторов нейраминидазы на передачу вируса и развитие осложнений у здоровых взрослых [4].
В российских клинических рекомендациях по гриппу у взрослых осельтамивир и занамивир отнесены к средствам с уровнем убедительности рекомендаций A и уровнем достоверности доказательств 1a [20, 21, 22]. Если течение тяжёлое или прогрессирующее, при тяжёлой иммуносупрессии и отсутствии ответа на стандартную терапию дозу целесообразно увеличить до 150 мг два раза в сутки, а лечение продлить как минимум до 10 дней [20, 21, 22]. Есть и ограничения: при принятии решения об использовании ингибиторов нейраминидазы следует соблюдать осторожность и учитывать баланс между пользой и риском; показано также развитие резистентности вирусов гриппа к ингибиторам нейраминидазы, а при применении занамивира возможен бронхоспазм и другие аллергические реакции [20, 21, 22]. При этом осельтамивир не оказал протективного действия в отношении снижения смертности среди пациентов с гриппом 2009A/H1N1 [20, 21, 22].
Балоксавир марбоксил: сравнение с ингибиторами нейраминидазы. По данным сетевого метаанализа Taieb и соавт. Согласно данным (2019, 2020), у взрослых без сопутствующих заболеваний при гриппозной инфекции балоксавир обеспечивает более раннее прекращение выделения вируса и ускоренное наступление облегчения симптомов по сравнению с осельтамивиром, при этом безопасность обоих препаратов в этой группе сходна [5, 6]. Метаанализ Kuo и соавт. (2021) тоже показал преимущество балоксавира над плацебо; по клиническим исходам он сопоставим с ингибиторами нейраминидазы, при этом некоторые нежелательные явления встречались реже [7]. А вот сетевой метаанализ Liu и соавт. (2021) в JAMA Network Open, охвативший взрослых и детей, значимых различий между балоксавиром и осельтамивиром по времени разрешения симптомов не выявил — но указал на различия в профиле побочных эффектов [8].
У детей картина менее однозначна. Метаанализы Manuel и соавт. (2024) и Zhu и соавт. (2025) показали: по клиническому разрешению симптомов балоксавир сопоставим с осельтамивиром. Правда, по ряду исходов — в частности, по времени до нормализации температуры — преимущество не достигает статистической значимости, а частота некоторых нежелательных явлений может быть ниже [A21, A22
Осельтамивир и балоксавир в международных руководствах — препараты с воспроизводимым, количественно измеренным эффектом. Умифеновир и интерфероны — совсем другая доказательная плоскость. Оба класса широко применяются в России и включены в национальные клинические рекомендации [20, 21, 22], однако их доказательная база держится в основном на исследованиях, выполненных в одной стране, с ограниченным числом участников и не всегда безупречным дизайном. Это не значит, что эффекта нет. Это значит, что уровень доказательности существенно ниже, чем у ингибиторов нейраминидазы и балоксавира, и это требует честного обсуждения.
Умифеновир (Арбидол) — производное индолкарбоновой кислоты. Его представляют как препарат с прямым противовирусным и иммуномодулирующим действием, а механизм связывают с блокировкой слияния вирусной оболочки с мембраной клетки-хозяина и с модуляцией интерферонового ответа. Правда, в отличие от балоксавира, чья мишень — кэп-зависимая эндонуклеаза — охарактеризована в клинических рекомендациях [20, 21, 22], молекулярная фармакология умифеновира остаётся предметом дискуссий.
Ключевое рандомизированное исследование — многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование АРБИТР, промежуточные результаты которого опубликованы в 2015 году [9]. В нём у взрослых пациентов с гриппом оценивали время до разрешения симптомов и динамику вирусной нагрузки. В 2019 году были опубликованы итоговые данные, которые показали, что умифеновир обладает приемлемым профилем безопасности, а по нескольким клиническим конечным точкам его эффект оказался выше, чем у плацебо [10]. Но исследование не было сравнительным с осельтамивиром, а его масштаб и географическая локализация (только российские центры) ограничивают внешнюю валидность. Прямых сравнений умифеновира с ингибиторами нейраминидазы в формате РКИ с адекватной мощностью на сегодняшний день нет.
Российские сравнительные исследования у детей [11] и обзоры [12, 13] показывают: на фоне умифеновира лихорадка и катаральные симптомы проходят быстрее, чем при стандартной симптоматической терапии. Но такие работы обычно не ослеплённые, выборки в них малы, а этиология в части случаев не подтверждена — к доказательствам высокого уровня их не отнести. В клинических рекомендациях Минздрава РФ умифеновир при ОРВИ и гриппе упоминается, однако уровень убедительности у него ниже, чем у ингибиторов нейраминидазы [20, 21, 22].
Рекомбинантные интерфероны α-2b для интраназального применения — Гриппферон и Генферон Лайт — ещё один класс препаратов, который активно используется в педиатрической практике в России и странах постсоветского пространства. Их применение опирается на стимуляцию локального врождённого иммунитета в первые часы после инфицирования — тогда, когда адаптивный ответ ещё не сформирован.
У детей с ОРВИ интраназальный интерферон α-2b сокращает длительность клинических симптомов и снижает риск осложнений — это показывают российские исследования [14, 15, 16]. В сравнительном исследовании двух отечественных препаратов интерферона α-2b у 120 детей в возрасте от 29 дней до 36 месяцев оба оказались сопоставимо эффективны в снижении выраженности катаральных явлений [15]. А работы по изучению цитокинового статуса подтверждают модуляцию локальной продукции интерферонов на фоне терапии [17] — это и даёт биологическое обоснование эффекта.
За пределами России и нескольких стран СНГ интраназальные интерфероны в рекомендации по лечению гриппа не входят. В кокрановских обзорах и метаанализах, включённых в данный обзор, они не рассматриваются как самостоятельный класс противогриппозных средств [4, 3]. Причина — отсутствие крупных многоцентровых РКИ с плацебо-контролем и вирусологически подтверждёнными конечными точками, соответствующих международным стандартам. Профилактическое применение интерферонов описано в обзорах [18], но и здесь доказательная база остаётся локальной.
Осельтамивир и занамивир — приоритет в российских клинических рекомендациях по гриппу у взрослых: уровень убедительности A, достоверность 1a [20, 21, 22]. Балоксавир марбоксил включён как альтернатива при резистентности или непереносимости ингибиторов нейраминидазы [20, 21, 22]. Умифеновир и интерфероны в этих же рекомендациях упоминаются, но с меньшим уровнем доказательности — как правило, в контексте ОРВИ негриппозной этиологии или в составе комплексной терапии.
Спорные вопросы можно сгруппировать в три блока:
Прямых сравнительных РКИ умифеновира с осельтамивиром или балоксавиром — с вирусологически подтверждённым диагнозом и адекватной мощностью — до сих пор нет. В российских исследованиях конечные точки различаются: сокращение длительности лихорадки и катаральных симптомов клинически значимо, но не эквивалентно снижению частоты осложнений или госпитализаций, которые оцениваются в международных метаанализах [1, 2, 8]. Отдельная проблема — воспроизводимость за пределами той популяции, в которой проводились исследования: ни умифеновир, ни интраназальные интерфероны не прошли валидацию в независимых международных многоцентровых trials.
Умифеновир и интраназальные интерфероны α-2b прочно вошли в российскую клиническую практику — особенно в амбулаторной педиатрии и при ОРВИ негриппозной этиологии. Профиль безопасности у них благоприятный, а российские РКИ и обсервационные исследования подтверждают клиническую пользу: длительность симптомов сокращается [10, 9, 14, 15]. Другое дело — грипп, особенно среднетяжёлый и тяжёлый, а также пациенты групп риска. Здесь приоритет должен оставаться за препаратами с доказанным влиянием на вирусную нагрузку и частоту осложнений — осельтамивиром и балоксавиром [20, 21, 22, 8, 19]. А для умифеновира и интерферонов нужны независимые многоцентровые РКИ с вирусологически подтверждёнными коне
У взрослых с лабораторно подтверждённым гриппом осельтамивир уменьшает время до облегчения симптомов в среднем на 17–25 часов по сравнению с плацебо. Кокрейновский обзор уточняет этот показатель примерно до 16,8 часа.
Метаанализ Ebell и соавт. подтвердил снижение частоты осложнений, включая бронхит и пневмонию. Однако Кокрейновский обзор не выявил влияния на частоту госпитализаций и риск серьёзных осложнений, а протективного действия в отношении смертности при гриппе 2009A/H1N1 не показано.
Балоксавир марбоксил — пролекарство, активный метаболит которого ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу вируса гриппа, тогда как осельтамивир блокирует нейраминидазу. По данным сетевого метаанализа, у взрослых балоксавир обеспечивает более раннее прекращение выделения вируса, а по исчезновению симптомов препараты сходны.
В исследовании АРБИТР умифеновир показал приемлемый профиль безопасности и по нескольким клиническим конечным точкам превзошёл плацебо, но сравнения с осельтамивиром не было. Прямых сравнительных РКИ умифеновира с ингибиторами нейраминидазы или балоксавиром с адекватной мощностью нет, а уровень его доказательности ниже.
Российские исследования показывают, что интраназальный интерферон α-2b у детей с ОРВИ сокращает длительность симптомов и снижает риск осложнений. Однако за пределами России и нескольких стран СНГ интраназальные интерфероны в рекомендации по лечению гриппа не входят из-за отсутствия крупных многоцентровых плацебо-контролируемых РКИ.