Обзор рандомизированных исследований, метаанализов и сетевых метаанализов, посвящённый клинической эффективности и безопасности осельтамивира, балоксавира марбоксила, умифеновира и интерферонов при гриппе и ОРВИ у взрослых и детей, а также сопоставление полученных данных с положениями актуальных отечественных клинических рекомендаций [22, 23, 24].
Материалы и методы. Поиск публикаций осуществлялся в базах PubMed/EuropePMC и КиберЛенинка с использованием следующих ключевых слов: «oseltamivir», «baloxavir», «umifenovir», «interferon», «influenza», «RCT», «meta-analysis». Предпочтение отдавали метаанализам и РКИ. Отдельно разобрали клинические рекомендации Минздрава РФ «Грипп у взрослых», «Грипп у детей» и «ОРВИ» [22, 23, 24].
При гриппе, вызванном вирусом 2009A/H1N1, применение ингибиторов нейраминидазы, включая осельтамивир, не приводило к уменьшению летальности ; вместе с тем для терапии гриппа у взрослых используются осельтамивир или занамивир [22, 23, 24]. Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа; балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) — специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы, что ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации [22, 23, 24]. При принятии решения об использовании ингибиторов нейраминидазы следует соблюдать осторожность и учитывать баланс между [22, 23, 24].
Заключение. В случае гриппа наиболее убедительная доказательная база собрана по ингибиторам нейраминидазы и балоксавиру марбоксилу. Иная картина у умифеновира и интерферонов: здесь широта применения в России по-прежнему опережает качество доказательной базы.
Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир) и балоксавир марбоксил: доказательная база рандомизированных исследований и метаанализов у взрослых и детей
Среди противогриппозных средств осельтамивир выделяется наиболее длительной и, вероятно, наиболее неоднозначной историей клинической оценки. Метаанализ индивидуальных данных пациентов (IPD) 9 РКИ: у взрослых с подтверждённым гриппом лечение сокращает время до облегчения симптомов в среднем на 21 час (HR 1,27; 95% ДИ 1,17–1,38) по сравнению с плацебо [1]. Более ранний метаанализ Ebell и соавт. тоже показал сокращение длительности симптомов примерно на 1 сутки и снижение частоты осложнений, требовавших антибиотиков, у взрослых [2]. Но есть ключевое ограничение: популяция узкая. Подтверждение эффективности получено главным образом для взрослых без сопутствующих заболеваний с гриппом, верифицированным лабораторно, — в случае же ОРВИ негриппозной этиологии осельтамивир неэффективен [22, 23, 24].
Самый методологически строгий — кокрановский обзор Jefferson и соавт. (2014). Согласно уточнённым данным, осельтамивир обеспечивает уменьшение продолжительности периода до наступления первого облегчения симптомов на 16,8 часа (95% ДИ 8,4–25,2), а также уменьшает вероятность развития неосложнённого гриппа, однако не оказывает воздействия на частоту госпитализаций и серьёзных осложнений среди здоровых взрослых [3]. Ещё раньше, в версии того же обзора за 2009 год, уже говорилось об отсутствии доказательств влияния на передачу вируса и на серьёзные исходы [4]. Данные заключения согласуются с тем, что указано в отечественных клинических рекомендациях «Грипп у взрослых»: осельтамивир и занамивир имеют уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1a) [22, 23, 24], однако там же указано, что осельтамивир не продемонстрировал протективного эффекта в плане снижения летальности у больных гриппом 2009A/H1N1, при использовании занамивира не исключены бронхоспазм и иные аллергические реакции, а также описано формирование резистентности вирусов гриппа к ингибиторам нейраминидазы [22, 23, 24].
Сетевой метаанализ Liu и соавт. (2021, JAMA Network Open) стал первым, где все классы противогриппозных средств сопоставили у здоровых взрослых и детей. Осельтамивир, занамивир и балоксавир марбоксил обгоняли плацебо по времени до облегчения симптомов, однако профили нежелательных явлений у них разошлись: осельтамивир чаще давал тошноту и рвоту, балоксавир — диарею [5]. Метаанализ Hanaki и соавт. (2024) сфокусировался на молодых взрослых с низким риском осложнений и подтвердил скромный абсолютный выигрыш всех противовирусных средств в этой популяции — а значит, рутинное назначение при нетяжёлом течении оказывается под вопросом [6].
Балоксавир марбоксил ингибирует кэп-зависимую эндонуклеазу, что приводит к угнетению транскрипции генома вируса гриппа [22, 23, 24]. Он действует и на штаммы, устойчивые к ингибиторам нейраминидазы, — с мутациями H274Y для A/H1N1, E119V и R292K для A/H3N2, R152K и D198E для B [22, 23, 24]. В двух РКИ фазы 3 (CAPSTONE-1 и CAPSTONE-2) однократный приём балоксавира сокращал время до облегчения симптомов на уровне осельтамивира, однако выделение вируса подавлял заметно быстрее — уже через 1 сутки после приёма [7]. У подростков и взрослых с высоким риском осложнений (CAPSTONE-2) балоксавир превосходил плацебо по времени до улучшения и снижал частоту бронхита и пневмонии [8]. У детей MiniSTONE-2 подтвердил эффективность, сопоставимую с осельтамивиром, и приемлемый профиль безопасности [9]. Метаанализ Shiraishi и соавт. В исследовании (2024), куда вошли в том числе и стационарные пациенты, не было обнаружено значимых различий по клиническим исходам между балоксавиром и осельтамивиром, однако было отмечено, что на балоксавире вирусная нагрузка снижается быстрее. Иначе обстоит дело со второй группой — умифеновиром и интерферонами. Здесь клиническая практика в России заметно опережает плотность и качество международной доказательной базы. Разбирать эту асимметрию принципиально важно, ведь именно умифеновир и интраназальные интерфероны занимают наибольшую долю в структуре назначений при ОРВИ в отечественной амбулаторной практике [10], [11].
Умифеновир (арбидол) — индол-карбоновое производное. Он блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы и вдобавок обладает иммуномодулирующей активностью. В отличие от ингибиторов нейраминидазы, препарат вмешивается в репликацию на раннем этапе. Его позиционируют как средство широкого спектра действия против респираторных вирусов, включая риновирусы и RSV [12], [13].
Ключевое российское исследование — многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ АРБИТР: промежуточные результаты вышли в 2015 г. [14], финальный анализ — в 2019 г. [15]. У взрослых с гриппом и ОРВИ умифеновир сокращал длительность лихорадки и интоксикации по сравнению с плацебо, а профиль нежелательных явлений от плацебо не отличался [15]. Но ограничения стоит обозначить честно: выборка остаётся умеренной, а первичные конечные точки (длительность катаральных симптомов) уступают по «жёсткости» конечным точкам нейраминидазных РКИ — времени до прекращения выделения вируса и частоте осложнений. Метаанализ китайских РКИ умифеновира, обобщённый в обзоре Леневой и соавт. [13], сокращение длительности симптомов подтверждает. Однако большинство этих работ опубликованы на китайском языке и не индексированы в PubMed — независимая верификация затруднена, а уровень доказательности по GRADE снижается до умеренного/низкого.
Сравнительных исследований умифеновира и осельтамивира пока немного. Журавлёва и соавт. [12], а также обзор [16] показали: при ОРВИ умифеновир не уступает осельтамивиру по клинической эффективности, однако при подтверждённом гриппе A/H1N1 он проигрывает. В Консенсусе Экспертного совета 2024 г. [11] умифеновир назван препаратом выбора при ОРВИ неустановленной этиологии и альтернативой при гриппе — на случай, когда ингибиторы нейраминидазы недоступны или противопоказаны. При этом российские клинические рекомендации «Грипп у взрослых» [22, 23, 24] не включают умифеновир в перечень препаратов с уровнем убедительности A и отводят ему резервную позицию.
Интраназальные интерфероны α-2b лучше всего доказали себя именно в профилактике респираторных инфекций — не в терапии. В крупнейшем РКИ Gao и соавт. (2010) на воинском контингенте ежедневное применение низкодозового rIFNα-2b в виде назального спрея снижало заболеваемость острыми респираторными инфекциями [17]. Ещё более масштабное полевое исследование (n = 14 391), проведённое в период эпидемии SARS, показало профилактический эффект в отношении SARS и других респираторных вирусных инфекций [18]; профиль безопасности при этом оценивался как удовлетворительный [19].
Первое РКИ такого рода — работа Douglas и соавт. (1986) в семейных очагах: интраназальный α2-интерферон при профилактическом применении снижал частоту риновирусной инфекции, однако на уже развившееся заболевание не влиял [20]. Современные данные это подтверждают. В РКИ Yong и соавт. (2026) у онкологических пациентов ежедневное применение назального спрея IFN-α снижало частоту COVID-19 и внебольничных респираторных вирусных инфекций [21]. Значит, интерфероны — средство экстренной неспецифической профилактики в организованных коллективах и у иммунокомпрометированных лиц, а не терапевтическая опция при развёрнутой ОРВИ.
| Препарат | Доказанный эффект | Уровень доказательности | Основная ниша |
|---|---|---|---|
| Умифеновир | Сокращение длительности симптомов ОРВИ/гриппа [15], [14] | Умеренный (российские РКИ) | ОРВИ неустановленной этиологии, альтернатива при гриппе |
| Интерферон α-2b интраназально | Снижение заболеваемости при профилактике [17], [18], [21] | Умеренный (крупные полевые РКИ) | Экстренная профилактика в коллективах |
| Осельтамивир | Сокращение длительности гриппа, снижение осложнений [1], [2], [3] | Высокий (международные метаанализы) | Грипп, подтверждённый или клинически вероятный |
Российские клинические рекомендации по ОРВИ [22, 23, 24] и гриппу [22, 23, 24] относят умифеновир и интерфероны к препаратам с ограниченной доказательной базой. Их применение оговаривается рамками клинических исследований либо ситуацией, когда препараты первой линии недоступны. Показателен и опыт метаанализа Liu и соавт. (2021) [5], в котором сравнивались противовирусные средства при сезонном гриппе: умифеновир и интерфероны в сетевой анализ не вошли — не хватило сопоставимых РКИ. Это само по себе красноречиво говорит об их международном доказательном статусе.
Умифеновир и интраназальные интерфероны α-2b в российской клинической практике занимают нишу, подкреплённую доказательствами международного уровня лишь отчасти. Умифеновир даёт воспроизводимый в российских РКИ эффект — сокращает длительность симптомов при ОРВИ и гриппе [15], [14], — однако при подтверждённом
Осельтамивир эффективен только при гриппе, подтверждённом лабораторно. При ОРВИ негриппозной этиологии он неэффективен.
Балоксавир марбоксил по скорости облегчения симптомов сопоставим с осельтамивиром, но быстрее подавляет выделение вируса — уже через 1 сутки после приёма. У пациентов высокого риска он снижает частоту бронхита и пневмонии.
В российских РКИ умифеновир сокращает длительность лихорадки и интоксикации при гриппе и ОРВИ. Однако при подтверждённом гриппе A/H1N1 он уступает осельтамивиру, а его доказательная база ограничена.
Интраназальные интерфероны α-2b доказали эффективность в профилактике респираторных инфекций, а не в лечении. На уже развившееся заболевание они не влияют.
По данным кокрановского обзора, осельтамивир не влияет на частоту госпитализаций и серьёзных осложнений у здоровых взрослых. Он сокращает время до облегчения симптомов и снижает вероятность неосложнённого гриппа.