H. pylori: эрадикация

Краткий вывод

Оптимальной эмпирической первой линией терапии H. pylori в России в 2020‑е гг. считается 14‑дневная квадротерапия с висмутом (ИПП + висмут трикалия дицитрат + тетрациклин + метронидазол), обеспечивающая ≥90% эрадикации даже при высокой резистентности к кларитромицину [2]. Классическая тройная кларитромицин‑содержащая схема допустима только при документированной чувствительности H. pylori или очень низкой региональной резистентности и предпочтительно в усиленном варианте (14 дней, двойная доза ИПП, добавление висмута). Резервные (второй и последующие) линии включают квадротерапию с висмутом (если не применялась ранее), схемы на основе левофлоксацина и, как «последняя линия», режимы с рифабутином, по возможности — под контролем чувствительности [2].

Российские клинические рекомендации (Минздрав РФ)

Федеральные клинические рекомендации по гастриту/дуодениту и язвенной болезни опираются на протокол РГА по H. pylori (Ивашкин и соавт., 2018) и Маастрихт V–VI [2].

Ключевые положения:

• Всем пациентам с положительным тестом на H. pylori при наличии показаний (ЯБ, атрофический гастрит, MALT‑лимфома, состояние после резекции желудка по поводу рака, первая линия родства с раком желудка и др.) показана эрадикационная терапия [2].
• Целевой уровень эффективности любой эмпирической схемы — ≥90% эрадикации (ITT) [2].
• В условиях высокой и растущей резистентности к кларитромицину в РФ при выборе эмпирической терапии рекомендуется отход от базовой тройной схемы в пользу:
• 14‑дневной квадротерапии с висмутом как основной первой линии;
• оптимизированных тройных/квадротерапий (длительность 14 дней, повышенные дозы ИПП, добавление висмута).
• При неудаче первой линии:
• второй линией рекомендована квадротерапия с висмутом (если не применялась);
• альтернативой служит левофлоксацин‑содержащая схема (с оговоркой об ограничении применения фторхинолонов).
• После неудачи 2–3 линий требуется индивидуализация тактики с учётом данных о чувствительности и рассмотрением рифабутин‑содержащих режимов.

Первая линия: рекомендуемые схемы и дозы

Общие принципы

• Длительность: 14 дней для всех схем, кроме специальных последовательных/конкомитантных; более короткие (7–10 дней) курсы демонстрируют худшие результаты при современной резистентности [2].
• Ингибирование секреции: предпочтительно современные ИПП в стандартной или двойной дозе 2 раза/сут (омепразол 20–40 мг, эзомепразол 20–40 мг, пантопразол 40–80 мг и др.) [2]. Повышение дозы ИПП улучшает эрадикацию, особенно при тройной терапии.
• Адъюванты: добавление висмута к стандартной тройной схеме повышает эффективность и при кларитромицин‑резистентности [2]; пробиотики могут снижать частоту НЯ, но не являются обязательными.

1. Квадротерапия с висмутом (bismuth quadruple therapy, BQT)

Считается оптимальной первой линией в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину, в т. ч. в РФ [2].

Состав и дозы (14 дней):

• Эффективность 10–14‑дневной классической висмут‑квадротерапии стабильно превышает 90% в реальной практике, включая кларитромицин‑резистентные штаммы [2].
• Добавление висмута к классической тройной схеме увеличивает шансы эрадикации (OR ≈2,8; 95% ДИ 2,0–3,9), в т. ч. при кларитромицин‑резистентности.

Особенности:

• Требовательна к приверженности (4‑кратный приём тетрациклина, до 3–4 раз метронидазола), что требует подробного инструктажа пациента.
• Нежелательные явления — металлический вкус, тошнота, диарея, потемнение стула и языка; как правило, не приводят к прекращению терапии.

2. Классическая тройная терапия (PPI‑clarithromycin‑amoxicillin)

В современных рекомендациях рассматривается как условная эмпирическая первая линия только при известных очень низких уровнях резистентности к кларитромицину (<15%) или при наличии данных чувствительности у конкретного пациента [2]. В РФ такая ситуация встречается редко, поэтому схема применяется ограниченно.

Базовый вариант (оптимизированная тройная терапия, 14 дней):

• 7‑дневные варианты (омепразол 20 мг 2 р/сут + кларитромицин 500 мг 2 р/сут + амоксициллин 1000 мг 2 р/сут) показывали приемлемые результаты в эпоху низкой резистентности, но сегодня признаны недостаточными.
• Увеличение длительности до 14 дней и доз ИПП повышает эрадикацию на 5–10 п. п.

Расширенные варианты:

• Тройная + висмут (PPI + амоксициллин + кларитромицин + висмут) — повышает эффективность тройной схемы до >90% даже при умеренной кларитромициновой резистентности [2].
• Конкомитантная (non‑bismuth quadruple) терапия: PPI + амоксициллин + кларитромицин + метронидазол 10–14 дней; по мета‑анализам обеспечивает ≥90% эрадикации в регионах со средней резистентностью.

В российских реалиях при отсутствии данных чувствительности и высокой кларитромициновой резистентности эти схемы уступают висмут‑квадротерапии.

3. Последовательные и конкомитантные схемы (безвисмутные квадротерапии)

• Последовательная терапия (5–7 дней PPI + амоксициллин, затем 5–7 дней PPI + кларитромицин + метронидазол) первоначально показала хорошие результаты, но утратила преимущества на фоне роста двойной резистентности [2].
• Конкомитантная терапия (PPI + амоксициллин + кларитромицин + метронидазол с первого до последнего дня, 10–14 дней) продемонстрировала эффективность, сопоставимую или превосходящую висмут‑квадротерапию в рядах сетевых мета‑анализов. Однако её результативность серьёзно страдает при высокой двойной резистентности (кларитромицин + метронидазол), что ограничивает применение в странах с неблагоприятным профилем резистентности, включая РФ [2].

4. Высокодозная ИПП‑амоксициллин дуальная терапия (HDDT)

Международные консенсусы (Маастрихт VI, китайские и др.) рассматривают 14‑дневную высокодозную дуальную терапию (ИПП + амоксициллин) как возможную первую или спасительную линию в регионах с низкой резистентностью к амоксициллину и при использовании мощных антисекреторных препаратов [2, 3].

Типичный режим HDDT (пример):

Мета‑анализы демонстрируют не уступающую висмут‑квадротерапии эффективность (эрадикация 85–90+%), иногда с лучшей переносимостью. Однако в российских рекомендациях этот подход пока занимает место опции, а не стандарта первой линии, во многом из‑за ограниченного локального опыта и доступности калий‑конкурентных блокаторов (vonoprazan, tegoprazan).

5. Калий‑конкурентные блокаторы протонной помпы (vonoprazan, tegoprazan)

Мощные и стабильные ингибиторы кислотопродукции (vonoprazan, tegoprazan) позволяют строить эффективные дуальные/тройные режимы с меньшей длительностью и высокой эффективностью (ITT‑эрадикация ~90–95%).

Примеры схем (из RCT, могут корректироваться под локальные регистры):

• Vonoprazan‑амоксициллин дуальная, 10 суток: vonoprazan 20 мг 2 р/сут + амоксициллин 750–1000 мг 3–4 р/сут; не уступает 14‑дневной BQT по эрадикации и имеет меньше НЯ.
• Tegoprazan‑амоксициллин дуальная, 14 суток (SHARE2301): tegoprazan 50 мг 2 р/сут + амоксициллин 750–1000 мг 3 р/сут; показала не меньшую эффективность по сравнению с стандартными схемами.

В России тегопразан только входит в клиническую практику; VIII Московские соглашения и отечественные обзоры рассматривают его как перспективный компонент эрадикационной терапии, особенно дуальных режимов, однако формализованные федеральные протоколы пока ориентируются на схемы с ИПП и висмутом.

Резервные схемы (вторая и последующие линии)

Общие подходы к выбору резервной терапии

1. Не повторять антибиотики из неудавшейся схемы, за исключением амоксициллина (низкая резистентность, можно использовать повторно) [2].
2. Учитывать профиль предыдущих линий: - если первая линия не включала висмут, второй линией предпочтительна висмут‑квадротерапия; - если первой была BQT, второй линией — левофлоксацин‑содержащая или HDDT/PCAB‑дуальная [3].
3. При повторных неудачах по возможности проводить диагностику резистентности (культура + антибиотикограмма или молекулярные тесты) и переходить к индивидуализированным схемам [2].

Вторая линия

1. Квадротерапия с висмутом (если не применялась ранее)

Рекомендуется как оптимальный вариант второй линии при неудаче тройной кларитромицин‑содержащей схемы [2].

Состав и дозы — как для первой линии (см. выше). Эрадикация при использовании BQT в качестве rescue достигает 80–90% [2].

2. Левофлоксацин‑содержащая терапия

Левофлоксацин‑тройная или квадротерапия является распространённым вариантом второй/третьей линии. Типичный 10–14‑дневный режим [2]:

Вариант с добавлением висмута (или метронидазола) повышает эффективность в регионах с умеренной фторхинолоновой резистентностью [2].

• РКИ и когортные наблюдения показывают эрадикацию ~75–90% в зависимости от местной резистентности.
• Однако на фоне роста устойчивости к фторхинолонам и накопления данных о НЯ (включая тендинопатии, ЖКТ‑ и ЦНС‑эффекты, удлинение QT, а также сообщения о медицинских ошибках при назначении левофлоксацина не по показаниям [1]) современные рекомендации подчеркивают ограничение применения левофлоксацина схемами второй/третьей линии и только при отсутствии более безопасных альтернатив [2].

3. Высокодозная дуальная терапия (ИПП/PCAB + амоксициллин) как rescue

Маастрихт VI допускает HDDT как спасительную терапию после неудачи других схем, особенно в условиях неизвестного/неблагоприятного профиля резистентности [2]. RCT показали сопоставимую с культура‑ориентированной терапией эффективность HDDT как rescue‑режима [3].

Пример: ИПП высокой дозы 3–4 р/сут + амоксициллин 750–1000 мг 3–4 р/сут 14 дней.

Подход интересен тем, что использует антибиотик с низкой резистентностью (амоксициллин) и максимально снижает риск дальнейшей селекции устойчивых штаммов [3].

Третья и последующие линии

При двух и более неудачах стратегию желательно строить на основе данных о чувствительности, используя культуральные или молекулярно‑генетические тесты [2]. Однако в реальной практике нередко используются эмпирические «ступени».

1. Левофлоксацин и другие фторхинолоны

В ряде европейских протоколов левофлоксацин‑содержащие схемы используются как третья линия; исследования показывают лучшую эффективность левофлоксацина по сравнению с рифабутином в качестве rescue‑терапии после двух неудач. В российских обзорах и протоколах левофлоксацин чаще обозначен как вторая линия при неудаче тройной терапии и отсутствии BQT.

Учитывая риски фторхинолонов, применять эти режимы следует:

• после оценки индивидуальных факторов риска (возраст, кардиальный статус, сопутствующие препараты);
• с информированием пациента;
• с приоритетом других опций при наличии выраженных противопоказаний.

2. Рифабутин‑содержащие схемы

Рифабутин рекомендуется как последняя линия после безуспешности 3–4 схем, включая BQT и фторхинолон‑режимы [2].

Типичный режим (10–14 дней) [2]:

• Эрадикация в сериях rescue‑терапии ~60–80% .
• Серьёзные НЯ: нейтропения, миелосупрессия, увеит, поэтому требуется мониторинг ОАК, осторожность при сочетании с другими миелотоксичными или противотуберкулёзными препаратами [2].

Рифабутин‑режимы логичны при подтверждённой сохранённой чувствительности к амоксициллину и отсутствии альтернатив.

3. Индивидуализированные схемы на основе чувствительности

• Когортные исследования и недавние РКИ показывают, что терапия, подобранная по результатам культуральной или генотипической оценки резистентности (включая последовательное секвенирование мутаций в генах 23S rRNA, gyrA и т. д.), обеспечивает более высокие уровни эрадикации по сравнению с эмпирическими схемами, особенно после предыдущих неудач.
• Такие протоколы могут включать разные комбинации (левофлоксацин, тетрациклин, метронидазол, рифабутин, фуразолидон и др.) в зависимости от профиля резистентности и доступности препаратов [2].

Особые клинические ситуации и модификаторы выбора схемы

Уровни антибиотикорезистентности и российский контекст

Российские данные показывают:

• Высокую и растущую резистентность H. pylori к кларитромицину и метронидазолу, что снижает эффективность классической тройной терапии и безвисмутных квадросхем.
• Низкую резистентность к амоксициллину и тетрациклину; резистентность к левофлоксацину и другим фторхинолонам также увеличивается, но пока ниже, чем к кларитромицину.

Отсюда вытекает приоритет:

• BQT / тройной + висмут в качестве эмпирической первой линии;
• осторожное и селективное использование кларитромицина и левофлоксацина;
• усиление роли схем, опирающихся на амоксициллин и тетрациклин.

Пожилые и коморбидные пациенты

В стареющей популяции часто наблюдаются:

• полиморбидность, полипрагмазия;
• повышенный риск лекарственных взаимодействий и НЯ ИПП/антибиотиков.

Практические акценты:

• выбирать схемы с минимальным числом потенциально кардиотоксичных и нефротоксичных препаратов (ограничить кларитромицин при приёме других QT‑продлевающих средств, осторожно с фторхинолонами) [2];
• приём ИПП координировать с антиагрегантами (клопидогрел) и антикоагулянтами;
• учитывать функцию печени и почек при выборе доз метронидазола, тетрациклина и др.;
• уделять большое внимание приверженности и обучению пациента (особенно при сложных квадротерапиях).

После бариатрических и других желудочных операций

У пациентов после гастрошунтирования и других бариатрических вмешательств возможны:

• изменённая фармакокинетика ИПП и антибиотиков;
• сложность достижения стабильного внутригastric pH.

Недавние работы обсуждают использование висмут‑содержащих схем и PCAB‑режимов в этой группе, но данных пока ограничено [2]; тактику лучше индивидуализировать совместно с хирургом, предпочтительно с применением BQT и максимальной антисекреторной поддержки.

Контроль эрадикации

• Контроль эффективности терапии обязателен через ≥4 недели после окончания антибиотиков и ≥2 недели после отмены ИПП [2].
• Предпочтительные методы:
• ¹³C‑уреазный дыхательный тест;
• каловый антиген H. pylori высокочувствительными иммуноанализами.
• Серология не пригодна для контроля эрадикации.
• При сохранении симптомов и/или положительном тесте — эндоскопия с биопсией (гистология, быстрый уреазный тест, при возможности культура/ПЦР для резистентности) [2].

Практическое заключение

1. В современной российской практике эмпирической первой линией терапии H. pylori следует считать 14‑дневную квадротерапию с висмутом (ИПП + висмут + тетрациклин + метронидазол), обеспечивающую ≥90% эрадикации даже при высокой кларитромициновой резистентности [2].
2. Классическая тройная терапия (ИПП + амоксициллин + кларитромицин) допустима только при подтверждённой чувствительности H. pylori или очень низкой региональной резистентности и предпочтительно в оптимизированных вариантах (14 дней, повышенные дозы ИПП, +/‑висмут).
3. При неудаче первой линии: - если не использовалась BQT — назначить её как вторую линию; - если первая линия была BQT — рассмотреть левофлоксацин‑содержащую схему или HDDT/PCAB‑дуальную, учитывая профиль резистентности, риски и доступность [3, 2].
4. При повторных неудачах рекомендовано по возможности выполнять тестирование чувствительности и использовать индивидуализированные схемы, резервируя рифабутин‑содержащие режимы как «последнюю линию» под контролем анализов крови [2].
5. Необходимо тщательно инструктировать пациента (режим приёма, длительность, возможные НЯ) и обязательно документировать успешность эрадикации (дыхательный тест или каловый антиген), поскольку именно высокий реальный процент эрадикации, а не формальное назначение схемы, определяет клиническую пользу и вклад в снижение частоты язвенной болезни и рака желудка [2].