Обзор подготовлен системой СвойВрач.ДокМед на основе научной литературы (PubMed, OpenAlex, КиберЛенинка) и клинических рекомендаций Минздрава РФ. Информационный материал, не заменяет очную консультацию специалиста.
Цель данного обзора — систематизировать современные научные данные и клинические рекомендации по медикаментозной профилактике мигрени у взрослых. Мы сравним эффективность и безопасность традиционных пероральных средств, таких как бета-адреноблокаторы и противоэпилептические препараты, с таргетными ингибиторами сигнального пути CGRP, а также рассмотрим их клинико-фармакологические характеристики.
Материалы и методы: был проведен критический анализ клинических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ [19], а также руководств Европейской федерации головной боли (EHF). Кроме того, рассмотрены результаты международных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и метаанализов, извлеченных из баз данных PubMed, EuropePMC, OpenAlex и КиберЛенинка за период с 2014 по 2023 год.
Результаты: традиционные средства первой линии, такие как бета-адреноблокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты и блокаторы рецепторов ангиотензина II, доказали свою эффективность в снижении частоты приступов [19]. Однако их использование часто осложняется высокой частотой нежелательных явлений и низким уровнем удержания на терапии. Появление таргетных anti-CGRP препаратов, включая моноклональные антитела и пероральные антагонисты рецепторов CGRP — гепанты, стало значительным шагом вперед в профилактике. Эти новые средства отличаются высоким профилем переносимости, быстрым ответом уже в первые 4 недели лечения и заметным снижением потребности в купирующих препаратах, таких как триптаны [19].
Заключение: своевременное назначение профилактической терапии (при частоте от 4 дней с мигренью в месяц) с приоритетом таргетных средств, таких как антагонисты пептидов, связанных с геном кальцитонина (CGRP), при неэффективности или плохой переносимости базисных препаратов позволяет предотвратить хронизацию процесса и существенно улучшить качество жизни пациентов.
Профилактическая фармакотерапия мигрени у взрослых направлена на снижение частоты, длительности и тяжести приступов, уменьшение степени дезадаптации и предупреждение лекарственно-индуцированной (абузусной) головной боли [1]. Согласно действующим отечественным клиническим рекомендациям, назначение превентивного лечения показано при частоте мигрени от 4 дней в месяц, а также при выраженном дезадаптирующем характере приступов или неэффективности средств для их купирования [19].
Эффективность профилактической терапии определяется сокращением числа дней с мигренозной головной болью на 50% и более от исходного уровня через три месяца непрерывного приема препарата [19]. Современная неврологическая практика основывается на принципе полного отказа от рутинного применения сосудистых, ноотропных и метаболических средств, которые не имеют доказанной эффективности в профилактике мигрени (уровень убедительности рекомендаций — С, уровень достоверности доказательств — 4) [19].
До появления узкоспециализированных средств для профилактики мигрени использовались препараты, которые были изначально разработаны для лечения артериальной гипертензии, эпилепсии и депрессивных расстройств [2, 3].
Бета-адреноблокаторы и антигипертензивные средства. Препараты этой группы по-прежнему занимают позицию первой линии в превентивной терапии. В клинических рекомендациях Минздрава РФ с высоким уровнем доказательности указано, что атенолол следует принимать в дозе 100 мг/сутки, а пропранолол также рекомендован [19]. Систематические обзоры подтверждают, что различные классы гипотензивных средств обладают превентивным потенциалом [4]. Особенно интересен антагонист рецепторов ангиотензина II кандесартан, который принимается в дозе 16 мг/сутки [19]. Недавнее тройное слепое рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало его высокую эффективность и хорошую переносимость при эпизодической мигрени, что открывает новые возможности для лечения пациентов с сопутствующими сосудистыми нарушениями [5].
Противоэпилептические препараты. Нейрональная гипервозбудимость уменьшается благодаря применению нормотимиков и антиконвульсантов. Вальпроевая кислота, принимаемая в дозах от 400 до 1500 мг в сутки, эффективно снижает частоту мигренозных атак (УУР А, УДД 2) [19]. Топирамат также демонстрирует высокую эффективность, однако использование традиционных антиконвульсантов может ограничиваться их специфическими побочными эффектами, такими как седативный эффект, когнитивные нарушения, увеличение массы тела и тератогенность [2, 3].
Антидепрессанты. Амитриптилин (50–150 мг/сутки внутрь) остается стандартом терапии среди трициклических антидепрессантов [19]. В группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) венлафаксин (75–150 мг/сутки внутрь) демонстрирует эффективность, подтвержденную данными клинических рекомендаций [19]. Эти препараты особенно предпочтительны при сочетании мигрени с тревожно-депрессивными расстройствами и нарушениями сна.
Альтернативные и перспективные пероральные агенты. Метаанализы показывают, что мемантин, антагонист NMDA-рецепторов [6], и мелатонин [7] могут быть использованы как резервные средства или в составе комбинированной терапии для пациентов, у которых имеются противопоказания к стандартным линиям лечения, однако в российских клинических рекомендациях не упоминаются эти препараты как основные методы лечения мигрени [19].
Главным ограничением традиционной фармакотерапии остается низкое удержание пациентов на лечении: к 6–12 месяцу от начала приема от 50% до 80% больных прекращают терапию из-за медленного развития эффекта (требуется титрация доз от 4 до 8 недель) и выраженных нежелательных реакций [2, 8].
Кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP) активно участвует в патофизиологии мигрени, выступая в роли мощного вазодилататора и медиатора нейрогенного воспаления в тригеминоваскулярной системе [3, 9]. Создание препаратов, которые селективно блокируют как сам пептид CGRP, так и его рецептор, стало первым шагом к разработке патогенетически обоснованной профилактики мигрени [19, 1, 8].
Моноклональные антитела (мАТ) представляют собой класс таргетных биологических препаратов с длительным периодом полувыведения, вводимых подкожно или внутривенно 1 раз в месяц либо 1 раз в 3 месяца [10, 8]. К настоящему моменту зарегистрированы и активно применяются: * Эренумаб — полностью человеческое мАТ, селективно блокирующее рецептор CGRP [1, 11]; * Галканезумаб, фреманезумаб и эптинезумаб — мАТ, связывающие непосредственно лиганд CGRP [10].
Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ, anti-CGRP мАТ показаны пациентам с эпизодической и хронической мигренью, начиная от 4 дней с головной болью в месяц [19]. В ключевых РКИ и руководствах Европейской федерации головной боли (EHF) показано, что мАТ достоверно превосходят плацебо по частоте достижения 50% ответа, снижая число дней с мигренью в месяц на 3–5 дней при эпизодической и на 5–8 дней при хронической форме, при профиле безопасности, сопоставимом с плацебо [10, 2, 11]. Данные реальной клинической практики (Real-World Evidence) подчеркивают, что раннее назначение анти-CGRP мАТ (до развития глубокой хронизации и лекарственного абузуса) существенно повышает вероятность клинического ответа [12].
Новым этапом развития CGRP-направленной терапии стало создание пероральных малых молекул — гепантов [13, 14]. * Атогепант (60 мг/сутки) продемонстрировал высокую превентивную активность при эпизодической и хронической мигрени в трех фазах III клинических исследований [14, 15]. Установлено, что статистически значимое снижение частоты дней с мигренью и улучшение повседневного функционирования наступают уже в первые 4 недели терапии [15]. Кроме того, фармакоэкономический анализ подтверждает, что профилактический прием атогепанта приводит к резкому сокращению потребности в специфических купирующих средствах (триптанах) [14]. * Римегепант (75 мг) обладает дуальным показанием, эффективно применяясь как для купирования приступов, так и для их профилактики при приеме через день [16]. * В тяжелых клинических случаях chronic migraine исследуется стратегия двойной CGRP-блокады (одновременное применение мАТ и гепантов), демонстрирующая приемлемый профиль безопасности и дополнительный клинический эффект [17].
Выбор между традиционными и таргетными средствами зависит от клинического профиля пациента, наличия сопутствующих заболеваний и экономической доступности [19].
| Класс препаратов | Представители / Дозы [19] | Механизм действия | Преимущества | Ограничения и побочные эффекты |
|---|---|---|---|---|
| Бета-блокаторы | #Атенолол 100 мг/сут; #Пропранолол 1–4 мг/кг/сут |
Снижение центральной симпатической активности | Низкая стоимость, эффективны при сопутствующей АГ | Брадикардия, гипотония, бронхоспазм, депрессия [2, 4] |
| АРА II | #Кандесартан 16 мг/сут | Блокада AT1-рецепторов, вазопротекция [5] | Хорошая переносимость, контроль АД | Гипотония, гиперкалиемия [5] |
| Антиконвульсанты | #Вальпроевая кислота 400–1500 мг/сут; Топирамат |
Модуляция ГАМК- и глутаматергической передачи | Высокая эффективность при хронической форме | Прибавка массы тела, тератогенность, когнитивные сбои [2, 3] |
| Антидепрессанты | #Амитриптилин 50–150 мг/сут; #Венлафаксин 75–150 мг/сут |
Ингибирование обратного захвата моноаминов | Коррекция тревоги, депрессии и нарушений сна | Сонливость, сухость во рту, прибавка веса, кардиотоксичность [2] |
| anti-CGRP мАТ | Эренумаб [11], Галканезумаб, Фреманезумаб | Таргетная блокада CGRP или его рецептора [10, 8] | Высокая специфичность, быстрый эффект, вводятся 1 раз в 1–3 мес | Высокая стоимость, локальные реакции в месте инъекции, запоры (для эренумаба) [10, 2] |
| Гепанты | Атогепант 60 мг/сут [14]; Римегепант 75 мг [16] |
Пероральная блокада рецепторов CGRP | Быстрое действие (с 1–4 нед) [15], удобный пероральный прием, снижение абузуса [14] | Высокая стоимость, тошнота, ограниченность долговременных данных [13] |
Традиционные пероральные средства остаются доступной первой линией терапии, но таргетные anti-CGRP препараты представляют собой первый класс препаратов, специально разработанных для патогенетически обоснованной профилактической терапии эпизодической и хронической мигрени у взрослых, и выделяются как хорошо переносимый выбор. Они меняют подход к профилактике мигрени у взрослых.
Современная парадигма ведения пациентов с мигренью предусматривает обязательное сочетание медикаментозных назначений с модификацией образа жизни и нелекарственными методами воздействия. Выявление индивидуальных триггеров приступа (нарушения сна, стрессорные нагрузки, алиментарные факторы) и оптимизация суточного ритма создают базис для успешного контроля заболевания [19].
По данным систематического обзора и метаанализа J.R. Treadwell и соавт., поведенческие интервенции — когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), биологическая обратная связь (БОС) и релаксационные техники — демонстрируют статистически значимое снижение частоты дней с головной болью и уровня дезадаптации как у взрослых, так и у детей [18]. КПТ способствует коррекции катастрофизации боли и снижает риски лекарственно-индуцированной головной боли, обусловленной избыточным приемом анальгетиков.
В качестве вспомогательной хронобиологической коррекции рассматривается мелатонин. Метаанализ R.M. Mundot и соавт., включивший рандомизированные исследования, подтвердил эффективность мелатонина в профилактике мигрени у взрослых: экзогенный мелатонин способствует снижению частоты приступов при высоком профиле безопасности и минимальной частоте побочных эффектов [7].
Классическая и таргетная моноклональная терапия продолжают оставаться в центре внимания, но одновременно растет количество данных о применении препаратов из других фармакологических групп. Эти препараты, такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II, оказывают влияние на ренин-ангиотензиновую систему [19].
| Препарат / Направление | Механизм действия | Доказательная база и особенности применения |
|---|---|---|
| Мемантин | Неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов глутамата | Сетевой метаанализ G. Li и соавт. продемонстрировал высокую приемлемость и эквивалентную эффективность мемантина в сравнении со стандартными оральными профилактическими средствами у взрослых [6]. |
| Атогепант (пероральный гепант) | Малая молекула, антагонист рецепторов CGRP | В дозе 60 мг/сут обеспечивает статистически значимое снижение частоты приступов уже в первые 1–4 недели терапии [15], уменьшает потребность в триптанах [14] и обладает высокой клинической preference-оценкой со стороны пациентов [13]. |
| Дуальная CGRP-блокада | Сочетанное применение anti-CGRP мАТ и пероральных гепантов | Релизы реальной клинической практики демонстрируют безопасность и потенциальную дополнительную эффективность комбинации двух антагонистов CGRP у пациентов с тяжелой рефрактерной хронической мигренью [17]. |
| Кандесартан | Блокатор рецепторов ангиотензина II (АТ1) | Тройное слепое плацебо-контролируемое исследование Phase III (L.R. Øie et al.) подтвердило высокую превентивную эффективность и переносимость кандесартана в дозе 16 мг/сут [5], что согласуется с метааналитическими данными о роли гипотензивных средств [4] и национальными рекомендациями [19]. |
Метаанализ, проведенный C. Carcel и его коллегами, показал, что несколько классов антигипертензивных препаратов, включая блокаторы рецепторов ангиотензина II и бета-адреноблокаторы, обладают превентивным потенциалом в отношении эпизодической мигрени. Это открывает новые горизонты для терапии пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией [4]. Например, кандесартан в дозировке 16 мг внутрь имеет высокую степень доказательности для назначения [19]. Кроме того, недавнее тройное слепое исследование Phase III подтвердило устойчивый превентивный эффект этого препарата, при этом количество нежелательных явлений оставалось незначительным [5].
Пероральные антагонисты рецепторов CGRP, известные как гепанты, вызывают особый клинический интерес. Атогепант в дозе 60 мг в сутки демонстрирует способность быстро снижать количество дней с мигренью — уже в течение первого месяца приема [15]. Кроме того, он уменьшает потребление триптанов и общие затраты на купирование приступов [14]. Исследование предпочтений пациентов, проведенное R.B. Lipton и соавт., показывает, что больные с высокой вероятностью выбирают именно пероральную форму гепантов в качестве стартовой или переводной терапии [13]. В случае неполного ответа на монотерапию разрабатывается концепция дуальной таргетированной блокады, которая включает комбинированное использование моноклонального антитела и перорального гепанта. Безопасность этой стратегии подтверждается первыми когортными наблюдениями [17].
Оценка терапевтического ответа на профилактическое лечение мигрени требует применения валидированных формализованных критериев и ведения дневника головной боли, что согласуется с рекомендациями по своевременной диагностике и обучению пациентов правильному купированию приступов [19].
Согласно отечественным клиническим рекомендациям, ключевым критерием эффективности проводимой профилактической терапии является сокращение частоты дней с мигренозной головной болью на 50% и более от исходного уровня по прошествии 3 месяцев непрерывного лечения [19].
[Исходная частота дней с ГБ]
│
▼ (Профилактическая терапия: 3 месяца)
[Оценка по Дневнику ГБ]
│
├─► Снижение дней с ГБ ≥ 50% ──► Успешный ответ (Продолжение терапии 6–12 мес)
│
└─► Снижение дней с ГБ < 50% ──► Неэффективность (Коррекция дозы / Смена класса)
При использовании традиционных пероральных средств (бета-адреноблокаторов — #атенолол 100 мг/сут; антиконвульсантов — #вальпроевая кислота 400–1500 мг/сут; антидепрессантов — #амитриптилин 50–150 мг/сут, #венлафаксин 75–150 мг/сут) титрование дозы до целевой занимает от 2 до 4 недель, а полноценный клинический эффект оценивается на 8–12-й неделе [19].
В случае таргетных биологических препаратов (anti-CGRP моноклональных антител — эренумаб, фреманезумаб, галканезумаб) и пероральных гепантов нарастание эффекта происходит существенно быстрее. По данным E. Caronna и соавт., а также R.B. Lipton и соавт., первичное значимое снижение частоты и интенсивности приступов регистрируется уже к 2–4-й неделе от начала применения [12, 15]. Более того, раннее назначение анти-CGRP моноклональных антител при эпизодической мигрени предотвращает ее трансформацию в хроническую форму и ассоциировано с более высокой долей супер-респондеров (снижение частоты дней с ГБ на $\ge 75\%$) [1, 12].
Рациональная фармакотерапия требует полного отказа от неэффективных вмешательств. Российские клинические рекомендации ясно указывают, что назначение сосудистых, ноотропных средств и других метаболических препаратов для профилактики мигрени недопустимо, если у них нет доказанного эффекта (Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4) [19]. Пренебрежение этим принципом может задержать начало патогенетически обоснованного лечения и увеличить риск хронизации процесса.
Персонифицированная профилактическая терапия мигрени у взрослых основывается на строго доказательных принципах, объединяющих немедикаментозные подходы, традиционные пероральные средства и таргетные патогенетические препараты, такие как моноклональные антитела к CGRP, которые представляют собой первый класс препаратов, специально разработанных для профилактической терапии мигрени [19].
Комплексный подход. Нефармакологические методы, такие как когнитивно-поведенческая терапия, биологическая обратная связь, нормализация сна и модификация триггеров [18], тесно переплетены с медикаментозной терапией и играют ключевую роль в лечебном процессе. Использование средств с вспомогательным превентивным действием, например, мелатонина [7], также является важным аспектом.
Выбор фармакотерапии. При выборе стартового препарата первого ряда необходимо учитывать сопутствующую патологию. Если у пациента есть артериальная гипертензия, разумно назначить бета-адреноблокаторы (#атенолол) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (#кандесартан 16 мг) [4, 5, 19]. В случаях коморбидных аффективных расстройств предпочтение отдается антидепрессантам (#амитриптилин, #венлафаксин). При сочетании с другими неврологическими синдромами могут быть эффективны антиконвульсанты (#вальпроевая кислота) [19] или антагонисты NMDA-рецепторов (#мемантин) [6].
Роль CGRP-таргетной терапии. Моноклональные антитела к CGRP или его рецептору, а также пероральные гепанты (атогепант) являются специализированными патогенетическими средствами [1, 14]. Их назначение оправдано при частоте мигрени от 4 дней в месяц, когда традиционные оральные средства оказываются неэффективными или плохо переносятся [19]. Эти препараты демонстрируют быстрое развитие эффекта (в течение первых 1–4 недель) [15], могут применяться в режиме дуальной блокады при тяжелой рефрактерной хронической мигрени [17] и обеспечивают высокую удовлетворенность пациентов [13].
Контроль эффективности. Регулярный мониторинг с помощью дневника головной боли на протяжении не менее 3 месяцев, с целью достижения сокращения дней с мигренью на $\ge 50\%$, является обязательным условием ведения пациента [19]. Рутинное назначение ноотропных и сосудистых препаратов не имеет достаточной доказательной базы и должно быть исключено из клинической практики [19].