Статины остаются первой линией снижения ХС-ЛНП и в первичной, и во вторичной профилактике: мета-анализ 14 исследований статинов (более 90 000 участников) показал снижение 5-летней частоты сердечно-сосудистых событий примерно на 20 % на каждый 1 ммоль/л снижения ХС-ЛНП [1], а проспективный мета-анализ более 90 000 пациентов — пропорциональное снижение серьёзных сосудистых событий на 21 % на 1 ммоль/л [2]. Целевые уровни ХС-ЛНП жёстко привязаны к категории риска: для очень высокого риска — <1,4 ммоль/л (<55 мг/дл) и/или снижение ≥50 % от исходного, для высокого — <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл), для умеренного — <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл) [3][4]. Эзетимиб добавляет к статину 4–27 % дополнительного снижения ХС-ЛНП и в IMPROVE-IT достоверно уменьшил композитную точку (32,7 % против 34,7 %; ОР 0,936; 95 % ДИ 0,89–0,99; p=0,016), но не сердечно-сосудистую смертность (6,9 % против 6,8 %; ОР 1,0) [5]. Ингибиторы PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб) снижают ХС-ЛНП на 50–70 % [6] и уменьшают MACE примерно на 15 % (FOURIER: 9,8 % против 11,3 %; ОР 0,85; 95 % ДИ 0,79–0,92 [5]; ODYSSEY OUTCOMES: 9,5 % против 11,1 %; ОР 0,85; 95 % ДИ 0,78–0,93 [5]), однако и они не снижают сердечно-сосудистую смертность как отдельную точку. Настоящая непереносимость статинов встречается редко: мета-анализ более 4 млн пациентов — 9,1 % в целом, но 4,9 % в РКИ против 17 % в когортных исследованиях [7].
Решение о начале терапии в первичной профилактике строится на оценке абсолютного риска. Европейские рекомендации используют шкалу SCORE: при риске 5–10 % (высокий) цель ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л, при 1–5 % (умеренный) — <2,6 ммоль/л, при очень высоком риске (установленная ССЗ, СКФ-стадия 3–4, диабет с поражением органов-мишеней или SCORE >10 %) — <1,4 ммоль/л [3]. Австрийский липидный консенсус 2016 г. (совместное заявление восьми обществ) даёт пороги начала медикаментозной терапии: при очень высоком риске — при ХС-ЛНП ≥1,8 ммоль/л, при высоком — ≥2,6 ммоль/л, при умеренном — ≥3,4 ммоль/л, при низком — ≥4,1 ммоль/л, с обязательной попыткой изменения образа жизни в течение 3 месяцев при низком/умеренном риске [2].
Современные подходы к оценке риска смещаются от краткосрочных моделей к пожизненному риску с учётом генетической предрасположенности и коморбидностей, усиливающих риск; для уточнения решений при пограничном риске всё шире используются липопротеин(а), аполипопротеин B и кальциевый индекс коронарных артерий [8]. Это отражает общий тренд на раннюю интенсификацию терапии и более широкое добавление не-статиновых препаратов [8].
Китайские рекомендации 2023 г. (обновление национального руководства) сохраняют ХС-ЛНП первичной целью и рекомендуют начинать с терапии статином умеренной интенсивности в сочетании с диетой, добавляя эзетимиб и/или ингибитор PCSK9 при недостижении цели [4][9]. Тайваньские рекомендации 2024 г. по первичной профилактике устанавливают цели: <2,6 ммоль/л для высокого риска, <3,0 ммоль/л для умеренного, <3,4 ммоль/л для низкого и <4,1 ммоль/л для минимального риска [10].
Особую группу составляют пациенты с тяжёлой гиперхолестеринемией (ХС-ЛНП ≥4,9 ммоль/л / ≥190 мг/дл) и семейной гиперхолестеринемией — здесь статин показан независимо от расчётного риска. Анализ NHANES 2013–2020 гг. показал, что среди американцев 20–39 лет с классом I показаний к статину (перенесённое ССЗ или ХС-ЛНП ≥4,9 ммоль/л) лишь 24,3 % с ССЗ и 7,5–19,5 % с тяжёлой гиперхолестеринемией получали статин, а менее 25 % вообще слышали рекомендацию врача о гиполипидемической терапии [11]. Это подчёркивает, что проблема не только в идентификации риска, но и в реализации уже существующих показаний.
Рекомендации МЗ РФ по семейной гиперхолестеринемии предписывают высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 40–80 мг/сут или розувастатин 20–40 мг/сут) с уровнем убедительности I (уровень достоверности B) и стремлением к максимально рекомендованным или максимально переносимым дозам [12].
Отдельного внимания заслуживают пациенты с аутоиммунными заболеваниями, у которых риск АССЗ повышен сверх ожидаемого по традиционным факторам: при системной красной волчанке и дерматомиозите чаще встречаются дислипопротеинемия и артериальная гипертензия, больше атеросклеротических бляшек и выше возраст- и пол-скорректированные показатели событий, при этом такие пациенты нередко недолечиваются. Предлагается моделировать их ведение по образцу диабета или ХБП 3–4 стадии — то есть раньше и агрессивнее снижать ХС-ЛНП [13].
Во вторичной профилактике статин показан всем пациентам с установленным атеросклеротическим ССЗ независимо от исходного ХС-ЛНП. В исследовании IMPROVE-IT у пациентов после острого коронарного синдрома с исходным ХС-ЛНП 93,8 мг/дл добавление эзетимиба к симвастатину 40 мг снизило ХС-ЛНП до 53,2 мг/дл против 69,9 мг/дл в группе монотерапии (p<0,001), и это сопровождалось снижением композитной точки [5]. В исследовании SPARCL высокодозный аторвастатин у пациентов с инсультом/ТИА без ИБС достоверно снизил частоту повторных инсультов; при снижении ХС-ЛНП на 50 % и/или достижении <1,8 ммоль/л риск повторного инсульта снижался на 35 % и 28 % соответственно [2].
Европейские рекомендации для пациентов с острым коронарным синдромом предписывают стратегию «лечить до цели»: ХС-ЛНП <1,4 ммоль/л или снижение ≥50 % от исходного, начало терапии в первые 1–4 дня госпитализации и оценку эффективности/безопасности через 4–6 недель [3]. Американские и японские рекомендации придерживаются подхода «назначил и забыл» — максимально интенсивный статин независимо от исходного ХС-ЛНП [3].
Реальная практика существенно отстаёт от рекомендаций. В исследовании DA VINCI (5888 пациентов, 18 стран Европы, 2017–2018 гг.) только 54 % достигли цели по рекомендациям 2016 г. и 33 % — по рекомендациям 2019 г.; среди пациентов очень высокого риска во вторичной профилактике цели 2016 г. достигли 45 %, а цели 2019 г. — лишь 22 % [14]. В японском исследовании реальной практики (183 145 пациентов) цель ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л во вторичной профилактике высокого риска достигли лишь 25,4 %; при комбинации статина с эзетимибом — 46,4 %, при монотерапии интенсивным статином — 29,5 % [15]. В датском национальном регистре (487 962 человека) достижение цели во вторичной профилактике составило 18,8 % [16].
Испанское проспективное 12-месячное наблюдательное исследование (101 пациент с дислипидемией в амбулаторной практике) показало рост достижения целевого ХС-ЛНП с 6,0 % до 43,0 % и не-ЛПВП-холестерина с 7,0 % до 51,5 % (оба p<0,001); при этом через 12 месяцев цели достигали 89 % пациентов умеренного/низкого риска, но лишь 9 % высокого и 23 % очень высокого риска (p<0,001), то есть более высокая категория риска оставалась сильным предиктором недостижения цели [17].
Аргентинское исследование 351 пациента с коронарной болезнью, госпитализированного по поводу ОКС или реваскуляризации, выявило, что высокоинтенсивный статин получали 48,4 %, эзетимиб — 11,4 %, а целевого ХС-ЛНП <70 мг/дл не достигли 54,7 %; при моделировании, где все пациенты получали бы высокоинтенсивный статин плюс эзетимиб, доля имеющих показания к ингибиторам PCSK9 составила 31,1 %, 12,8 % и 9,1 % в зависимости от порогов ХС-ЛНП (70, 100 или 140 мг/дл), принятых разными научными обществами [18]. Это наглядно демонстрирует, насколько выбор порога и реальная интенсивность базовой терапии определяют число кандидатов на дорогостоящие препараты.
Современные рекомендации используют единую логику: чем выше риск, тем ниже цель. Европейские рекомендации 2019 г. (и их обновление 2025 г.) устанавливают: очень высокий риск — <1,4 ммоль/л (<55 мг/дл) и снижение ≥50 % от исходного; для пациентов с повторным сосудистым событием в течение 2 лет на максимально переносимом статине — <1,0 ммоль/л (<40 мг/дл); высокий риск — <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл); умеренный — <2,6 ммоль/л (<100 мг/дл) [3][19].
Китайские рекомендации 2023 г. также стратифицируют цели по риску и подчёркивают, что уровень ХС-ЛНП, «нормальный» для человека без факторов риска, может считаться значительно повышенным у пациента с очень высоким риском [4]. Тайваньские рекомендации 2024 г. для первичной профилактики дают несколько иные пороги: <2,6 ммоль/л для высокого риска, <3,0 ммоль/л для умеренного, <3,4 ммоль/л для низкого [10].
Австрийский консенсус 2016 г. приводит целевые значения и для не-ЛПВП-холестерина: при очень высоком риске <2,6 ммоль/л, при высоком <3,4 ммоль/л, при умеренном <4,1 ммоль/л, при низком <4,9 ммоль/л [2]. Не-ЛПВП-холестерин рассматривается как вторичная цель, особенно при гипертриглицеридемии, когда формула Фридвальда ненадёжна (ТГ >2,3 ммоль/л) [2][20].
Обзор 2024 г. подчёркивает концепцию «ниже и дольше — лучше»: кумулятивная экспозиция ХС-ЛНП — ключевой драйвер риска АССЗ, и не существует установленного уровня ХС-ЛНП, ниже которого польза прекращается или возникают проблемы безопасности [21].
Смена целей в руководствах со временем сама по себе стала предметом анализа: по мере накопления данных новых исследований целевые уровни ХС-ЛНП последовательно снижаются, что закрепляет парадигму «ниже — лучше», но одновременно усиливает разрыв между рекомендациями и реальной практикой, где контроль ХС-ЛНП остаётся субоптимальным и в первичной, и во вторичной профилактике [22].
Эзетимиб — селективный ингибитор кишечного всасывания холестерина, действующий через транспортёр NPC1L1; назначается по 10 мг/сут [23]. В комбинации со статином даёт дополнительное снижение ХС-ЛНП на 4–27 % по сравнению с монотерапией статином [2], в среднем 10–15 % [23]. В монотерапии (при непереносимости статинов) снижает ХС-ЛНП примерно на 18 % против плацебо [23].
Ключевое доказательство эффективности — IMPROVE-IT (18 144 пациента после острого коронарного синдрома, медиана 6 лет): комбинация эзетимиба 10 мг с симвастатином 40 мг против симвастатина 40 мг дала снижение композитной точки (32,7 % против 34,7 %; ОР 0,936; 95 % ДИ 0,89–0,99; p=0,016), но не сердечно-сосудистой смертности (6,9 % против 6,8 %; ОР 1,0; 95 % ДИ 0,89–1,13) [5]. В исследовании SHARP эзетимиб в комбинации со статином снизил коронарные точки у пациентов с хронической болезнью почек [2].
Обобщающий анализ эффективности и безопасности комбинации «эзетимиб + статин» при атеросклеротическом поражении сосудов охватывает не только коронарную болезнь, но и аортальный атеросклероз, цереброваскулярную и периферическую артериальную патологию, что особенно важно для пожилых пациентов с многососудистым атеросклерозом, у которых монотерапия статином часто не позволяет достичь цели [24].
Современные консенсусы позиционируют эзетимиб как первую линию добавления к статину при недостижении цели [25][26]. Египетский консенсус 2024 г. рекомендует рассмотреть начальную комбинацию статина с эзетимибом у пациентов очень высокого и экстремального риска [26]. В реальной практике комбинация статина с эзетимибом повышает достижение цели: в японском исследовании — с 29,5 % до 46,4 % во вторичной профилактике высокого риска [15].
Безопасность эзетимиба благоприятная: в исследовании SEAS была отмечена потенциально повышенная частота рака, но последующие исследования не подтвердили значимых различий [23].
Моноклональные антитела к PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб) предотвращают деградацию рецепторов ЛНП, увеличивая их рециркуляцию и клиренс ХС-ЛНП; снижают ХС-ЛНП на 50–70 % [6]. Показания: высокий/очень высокий риск с недостижением цели на максимально переносимом статине в комбинации с эзетимибом; семейная гиперхолестеринемия (гетерозиготная и гомозиготная); истинная непереносимость статинов (непереносимость как минимум двух статинов) [6][12].
Современный обзор по ингибированию растворимого PCSK9 напоминает, что связь между абсолютной экспозицией ХС-ЛНП и риском АССЗ носит лог-линейный характер, а сами антитела — полностью человеческие IgG, блокирующие взаимодействие PCSK9 с рецептором ЛНП; при монотерапии они снижают ХС-ЛНП не менее чем на 60 %, а в комбинации с высокоинтенсивным статином и/или другими гиполипидемическими средствами, включая эзетимиб, — вплоть до 85 %, при этом их клинические показания хорошо очерчены, но обсуждаются и новые области применения [27].
В исследовании FOURIER (27 564 пациента с клинически явным АССЗ, медиана 2,2 года) эволокумаб снизил композитную точку (9,8 % против 11,3 %; ОР 0,85; 95 % ДИ 0,79–0,92; p<0,001), но не сердечно-сосудистую смертность (1,8 % против 1,7 %; ОР 1,05; 95 % ДИ 0,88–1,25; p=0,62) [5]. В ODYSSEY OUTCOMES (18 924 пациента после острого коронарного синдрома, медиана 2,8 года) алирокумаб снизил композитную точку (9,5 % против 11,1 %; ОР 0,85; 95 % ДИ 0,78–0,93; p<0,001), но не сердечно-сосудистую смертность (2,5 % против 2,9 %; ОР 0,88; 95 % ДИ 0,74–1,05) [5].
Реальные данные подтверждают эффективность: ретроспективный анализ 364 пациентов (средний возраст 62,2 года, 43,6 % с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) показал снижение ХС-ЛНП с 5,61±1,81 до 2,37±1,55 ммоль/л (среднее снижение 58,7±20,5 %) при медиане наблюдения около 5 лет; 83,5 % оставались на терапии [28].
Безопасность ингибиторов PCSK9 благоприятная: наиболее частые нежелательные явления — местные реакции в месте инъекции (эритема, отёк, зуд), редко требующие отмены; системные эффекты редки (назофарингит, гриппоподобные симптомы, головная боль) [6]. Не подтверждены опасения по гепатотоксичности, почечной недостаточности или нейрокогнитивному снижению; в отличие от высокодозных статинов, не отмечено повышения риска впервые выявленного диабета 2 типа [6]. Долгосрочные данные FOURIER и EBBINGHAUS не выявили значимых нежелательных эффектов на нейропсихологическое тестирование даже при длительном интенсивном снижении ХС-ЛНП [29].
Ограничения: высокая стоимость, подкожное введение, ограниченный доступ в некоторых странах [6][23]. Систематический обзор 2025 г. по первичной профилактике у пациентов высокого риска отмечает, что ингибиторы PCSK9 обеспечивают мощное снижение ХС-ЛНП и улучшают достижение целей, но прямые доказательства снижения сердечно-сосудистых событий в первичной профилактике всё ещё формируются [30].
Помимо кардиоваскулярной сферы, PCSK9 рассматривается как потенциальная мишень при заболеваниях центральной нервной системы: его экспрессия в мозге низка, но заметно повышается при неврологических расстройствах, а экспериментальные данные связывают PCSK9 с нейрогенезом, дифференцировкой нейронов, нейровоспалением, инсультом, боковым амиотрофическим склерозом и болезнью Альцгеймера, хотя роль его в мозге остаётся сложной и до конца не выясненной [31].
Инклисиран — малая интерферирующая РНК, подавляющая синтез PCSK9 в гепатоцитах; вводится подкожно в дозе 284 мг в день 1, день 90, далее каждые 6 месяцев [32]. В pooled-анализе трёх фаз III исследований (ORION-9, -10, -11; более 1800 пациентов) среднее плацебо-корригированное снижение ХС-ЛНП на день 510 составило −50,7 %; 86,6 % достигли ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л и 74,6 % — <1,4 ммоль/л [32].
В предспецифицированном анализе ORION-11 у 203 пациентов первичной профилактики с ХС-ЛНП ≥2,6 ммоль/л на максимально переносимых статинах инклисиран снизил ХС-ЛНП на 43,7 % (95 % ДИ −52,8 до −34,6) к дню 510 [33]. В исследовании VICTORION-Difference (1770 пациентов высокого/очень высокого риска) к дню 90 цели достигли 84,9 % на инклисиране против 31,0 % на оптимизированной терапии (ОР 12,09; p<0,001); среднее снижение ХС-ЛНП к дню 360 — −59,5 % против −24,3 % (разница −35,14 %; p<0,001); мышечные нежелательные явления реже на инклисиране (11,9 % против 19,2 %; ОР 0,57) [34].
Безопасность: профиль сопоставим с плацебо, за исключением реакций в месте инъекции (5 % против 0,7 %; ОР 7,54; 95 % ДИ 4,14–13,71), которые были преимущественно лёгкими, и лёгкого/умеренного бронхита (4,3 % против 2,7 %; ОР 1,55; 95 % ДИ 1,09–2,20) [32]. Долгосрочные исходы по сердечно-сосудистым событиям ожидаются от исследований ORION-4, VICTORION-1 PREVENT и VICTORION-2 PREVENT [35].
Статины generally хорошо переносятся, но имеют значимые нежелательные эффекты, включая миопатию и рабдомиолиз [23]. Ключевая проблема — мышечные симптомы, которые часто служат причиной отмены. Однако истинная непереносимость статинов встречается реже, чем принято думать: мета-анализ более 4 млн пациентов показал распространённость 9,1 % в целом, при этом в РКИ — 4,9 %, в когортных исследованиях — 17 % [7]. В итальянском исследовании 16 717 пациентов с дислипидемией мышечные симптомы отмечены у 9,6 %, но после отмены и/или повторного назначения статина они возобновились лишь у 3,01 % [7].
Факторы риска непереносимости: женский пол, диабет, гипотиреоз, хронические заболевания печени и почек, приём антиаритмиков и блокаторов кальциевых каналов [7]. Важно, что после повторного назначения статина более 90 % пациентов оставались на терапии через 1 год [7].
Долгосрочная терапия статинами связана с повышенным риском впервые выявленного диабета 2 типа, особенно у пациентов с метаболическим синдромом или предрасположенностью к диабету; однако польза статинов значительно перевешивает этот риск [23]. Утверждения о связи длительной терапии статинами с новообразованиями опровергнуты, а когнитивное снижение не подтверждено в недавних исследованиях [23].
Определение истинной непереносимости статинов (рекомендации МЗ РФ по семейной гиперхолестеринемии) требует выполнения всех условий: непереносимость как минимум двух статинов (один в минимальной стартовой дозе, второй — в любой); подтверждённые непереносимые побочные эффекты или значимые отклонения лабораторных показателей; исчезновение или уменьшение проявлений при снижении дозы или отмене; исключение лекарственных взаимодействий и других состояний, повышающих риск [12].
При истинной непереносимости статинов альтернативы включают эзетимиб, ингибиторы PCSK9, бемпедоевую кислоту. Бемпедоевая кислота — пролекарство, активируемое печёночным ферментом, отсутствующим в скелетных мышцах, что объясняет низкий риск мышечных симптомов: в исследовании CLEAR Serenity (345 пациентов с непереносимостью статинов) миалгия отмечена у 4,7 % на бемпедоевой кислоте против 7,2 % на плацебо; снижение ХС-ЛНП — −21,4 % (95 % ДИ −25,1 до −17,7; p<0,001) [36].
Помимо фармакологических опций, у пациентов с непереносимостью статинов и в рамках «штучного» подбора терапии при первичной профилактике обсуждается роль функциональных продуктов и нутрицевтиков с гипохолестеринемическими свойствами: Испанское общество артериосклероза (SEA) в 2023 г. выделило четыре клинических сценария их применения — гиполипидемическая терапия при непереносимости статинов, индивидуальный подбор в первичной профилактике, долгосрочная профилактика у лиц без формальных показаний к лекарственной терапии и пациенты на оптимизированном лечении, не достигающие целей [37].
| Препарат/класс | Снижение ХС-ЛНП | Влияние на композитную точку | Влияние на СС-смертность | Источник |
|---|---|---|---|---|
| Статины (высокая интенсивность) | ~55 % (аторвастатин/розувастатин в высоких дозах) | ↓ на 21 % на 1 ммоль/л | ↓ на 10 % на 1 ммоль/л | [2][3] |
| Эзетимиб + статин | +4–27 % к статину | ОР 0,936 (0,89–0,99); p=0,016 | ОР 1,0 (0,89–1,13); p=1,00 | [5][2] |
| Алирокумаб + статин | 50–70 % | ОР 0,85 (0,78–0,93); p<0,001 | ОР 0,88 (0,74–1,05) | [5][6] |
| Эволокумаб + статин | 50–70 % | ОР 0,85 (0,79–0,92); p<0,001 | ОР 1,05 (0,88–1,25); p=0,62 | [5][6] |
| Инклисиран | ~50 % | 26 % снижение вероятности MACE (исследовательский анализ) | Данные ожидаются | [32] |
| Бемпедоевая кислота (при непереносимости статинов) | −21,4 % против плацебо | ОР 0,87 (0,79–0,96); p=0,004 | ОР 1,04 (0,88–1,24) | [5][36] |
Пациенты с диабетом: статины остаются первой линией, поскольку значительно улучшают липидный профиль и снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность; эзетимиб даёт умеренное, но значимое снижение MACE и СС-смертности; ингибиторы PCSK9 значительно снижают ХС-ЛНП и MACE [38]. Бемпедоевая кислота и инклисиран имеют потенциальную роль, но данные пока недостаточны [38].
Пациенты с хронической болезнью почек: имеют очень высокий сердечно-сосудистый риск; липидный профиль характеризуется высокими ТГ и низким ЛПВП при относительно нормальных общих цифрах холестерина и ХС-ЛНП; при нефротическом синдроме профиль более атерогенный [3].
Пожилые: ингибиторы PCSK9 эффективны и хорошо переносятся, но требуется индивидуальная оценка ожидаемой продолжительности жизни, приверженности и соотношения риск/польза, особенно в первичной профилактике [6].
Беременные и дети: ингибиторы PCSK9 не рекомендуются при беременности и кормлении; эволокумаб одобрен для детей от 10 лет с гомозиготной или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией [6].
Пациенты с непереносимостью статинов: бемпедоевая кислота — безопасная и эффективная пероральная опция; в исследовании CLEAR Serenity 93 % пациентов имели мышечные симптомы в анамнезе, и на бемпедоевой кислоте миалгия встречалась реже, чем на плацебо [36]. Клинический разбор пациента высокого риска в первичной профилактике, не способного принимать статины, иллюстрирует, как бемпедоевая кислота встраивается в индивидуальную стратегию, когда статины и их комбинации неприемлемы [39].
Пациенты с рассеянным склерозом: учитывая иммуномодулирующие и нейротрофические эффекты, благоприятный профиль безопасности и низкую стоимость, статины изучались как потенциальная терапия РС и клинически изолированного синдрома; систематический обзор и мета-анализ восьми РКИ оценивали активность обострений, данные МРТ, прогрессирование по шкале EDSS и нежелательные явления, однако эта область остаётся за пределами классических кардиологических показаний и требует отдельной интерпретации [40].
Ключевое противоречие: несмотря на снижение композитных точек, ни эзетимиб, ни ингибиторы PCSK9, ни бемпедоевая кислота не продемонстрировали значимого снижения сердечно-сосудистой смертности как отдельной точки в своих исследованиях [5]. Только икозапент этил (не относящийся напрямую к вопросу) показал значимое снижение СС-смертности (4,3 % против 5,2 %; ОР 0,80; 95 % ДИ 0,66–0,98; p=0,03) [5]. Это может отражать как методологические ограничения (композитные точки, иерархический анализ), так и реальную сложность влияния на смертность при уже оптимизированной терапии статинами.
Второе противоречие: расхождение между распространённостью непереносимости статинов в РКИ (4,9 %) и когортных исследованиях (17 %) [7]. Это указывает на значительную роль ноцебо-эффекта и субъективных факторов в реальной практике.
Третье: разница между рекомендациями по целевым уровням. Европейские рекомендации 2019 г. установили очень агрессивные цели (<1,4 ммоль/л для очень высокого риска), что привело к резкому падению достижения целей в реальной практике: в DA VINCI — с 54 % до 33 % [14], в датском регистре — 15,1 % в первичной профилактике по европейским критериям против 39,8 % по датским [16].
Четвёртое: неоднозначность баланса между недолечением и избыточным лечением. С одной стороны, наблюдательные данные устойчиво показывают субоптимальный контроль ХС-ЛНП и в первичной, и во вторичной профилактике; с другой — расширение показаний и ужесточение целей поднимает вопрос о потенциальном избыточном назначении. Обзор литературы подчёркивает необходимость совместного принятия решений врачом и пациентом с учётом индивидуальных ценностей, предпочтений и сопутствующих состояний, чтобы улучшить приверженность рекомендациям, не скатываясь ни в недо-, ни в избыточное лечение [22].
Ограничения базы: многие данные по инклисирану — это промежуточные анализы и исследовательские подгруппы, а не финальные результаты по сердечно-сосудистым исходам [32][35]. Данные по бемпедоевой кислоте в основном касаются суррогатных точек, хотя CLEAR Outcomes показал снижение композитной точки [5]. Реальные данные по ингибиторам PCSK9 ограничены ретроспективными когортами [28].
Наконец, сохраняется неопределённость в отношении препаратов, находящихся в разработке: помимо уже одобренных средств, изучаются новые гиполипидемические агенты, технологии редактирования генов и иммунотерапии, а липопротеин(а) рассматривается как следующий перспективный терапевтический таргет, что в ближайшие годы может изменить ландшафт лечения гиперхолестеринемии [41].
Низкая приверженность — критическая проблема, ограничивающая эффективность любой гиполипидемической стратегии. Около 50 % пациентов не принимают препараты правильно при длительной терапии; в хорватском наблюдательном исследовании только 35 % пациентов принимали >70 % назначенной дозы статина, а полностью соблюдали режим 51 % [7]. Около четверти пациентов прекращают терапию в течение 6 месяцев и половина — в течение первого года [7].
Основные причины: отрицание болезни, отсутствие симптомов, сложность режима, побочные эффекты, низкая информированность о пользе терапии, плохая коммуникация с врачом, misinformation из социальных сетей [7]. Ключевые стратегии улучшения: активное участие пациента в принятии решений, совместное определение целей ХС-ЛНП, разъяснение пользы и рисков, оценка приверженности на каждом визите [7].
Инклисиран с режимом введения два раза в год потенциально улучшает приверженность за счёт снижения частоты введения [32]. В реальной практике ингибиторы PCSK9 имеют высокую приверженность в клинических trials, но высокие показатели прекращения в реальной практике [32].
Совокупность данных показывает, что статины остаются краеугольным камнем гиполипидемической терапии как в первичной, так и во вторичной профилактике, со снижением серьёзных сосудистых событий примерно на 21 % на каждый 1 ммоль/л снижения ХС-ЛНП [2][1]. Целевые уровни ХС-ЛНП стратифицированы по риску: от <1,4 ммоль/л при очень высоком риске до <2,6 ммоль/л при умеренном [3][4]. Эзетимиб и ингибиторы PCSK9 достоверно снижают композитные сердечно-сосудистые точки, но не сердечно-сосудистую смертность как отдельную точку [5]; инклисиран обеспечивает сопоставимое снижение ХС-ЛНП с удобным режимом введения [32].
Неопределённость сохраняется в отношении влияния не-статиновых препаратов на смертность, долгосрочных исходов инклисирана и оптимальных целевых уровней у разных популяций. Реальная практика существенно отстаёт от рекомендаций: менее трети пациентов очень высокого риска достигают целей [14][15][16][17], а среди молодых взрослых с классом I показаний к статину лечение получают менее четверти [11].
Для практики это означает необходимость более ранней и интенсивной терапии, более широкого использования комбинаций (статин + эзетимиб, затем ингибитор PCSK9 или инклисиран), активной работы с приверженностью и преодоления терапевтической инерции. При истинной непереносимости статинов (подтверждённой по строгим критериям [12]) альтернативы включают эзетимиб, бемпедоевую кислоту и ингибиторы PCSK9, каждый из которых имеет доказанную эффективность в снижении ХС-ЛНП и благоприятный профиль безопасности [6][36].
Ключевой вывод: снижение ХС-ЛНП — причинный фактор снижения риска АССЗ, и не существует уровня, ниже которого польза прекращается [21]. Задача врача — не только назначить терапию, но и обеспечить её интенсификацию до достижения цели, используя весь арсенал доступных средств.
В первичной профилактике решение строится на оценке абсолютного риска: при риске 5–10 % (высокий) цель ХС-ЛНП <2,6 ммоль/л, при риске >10 % — <1,8 ммоль/л. При тяжёлой гиперхолестеринемии (ХС-ЛНП ≥4,9 ммоль/л) и семейной гиперхолестеринемии статин показан независимо от расчётного риска.
Европейские рекомендации 2019 г. и их обновление 2025 г. устанавливают для очень высокого риска цель ХС-ЛНП <1,4 ммоль/л. Для высокого риска цель <1,8 ммоль/л, для умеренного — <2,6 ммоль/л.
Современные консенсусы позиционируют эзетимиб как первую линию добавления к статину при недостижении цели. При высоком/очень высоком риске с недостижением цели на максимально переносимом статине в комбинации с эзетимибом показаны ингибиторы PCSK9.
Статины generally хорошо переносятся, но имеют значимые нежелательные эффекты, включая миопатию и рабдомиолиз. Ключевая проблема — мышечные симптомы, однако истинная непереносимость встречается реже, чем принято думать: в РКИ — 4,9 %, в когортных исследованиях — 17 %.
При истинной непереносимости статинов альтернативы включают эзетимиб, ингибиторы PCSK9, бемпедоевую кислоту. Определение истинной непереносимости требует непереносимости как минимум двух статинов, подтверждённых побочных эффектов, исчезновения проявлений при снижении дозы или отмене и исключения лекарственных взаимодействий.