У пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий при подборе перорального антикоагулянта приходится выбирать между апиксабаном, ривароксабаном, дабигатраном и варфарином, а также корректировать дозы при хронической болезни почек и повышенной склонности к кровотечениям; цель обзора — обобщить доказательные данные, касающиеся такого выбора. Отдельно рассматриваются вопросы изменения дозировок ПОАК у пациентов с ХБП, а также стратегии минимизации геморрагических осложнений.
Материалы и методы. Мы провели нарративный обзор рандомизированных клинических исследований — RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, — а также их объединённого анализа на уровне индивидуальных данных пациентов (COMBINE AF). В обзор вошли метаанализы, когортные исследования и российские публикации, индексированные в КиберЛенинке.
Результаты. У пожилых пациентов с ФП ПОАК выигрывают у варфарина по безопасности. При повышенной опасности геморрагических осложнений, а также при почечной дисфункции именно апиксабан оказывается наиболее предпочтительным вариантом. Валидацию указанных параметров уменьшения дозировки — возраст от 80 лет и старше, вес не выше 60 кг, уровень креатинина от 1,5 мг/дл — подтвердили, однако в реальной клинической практике эти условия выполняются существенно реже, чем следовало бы.
Заключение. У пациентов старшего возраста при выборе антикоагулянта ключевыми факторами выступают почечная функция и вероятность геморрагических осложнений, тогда как дозировка подбирается исключительно в соответствии с установленными критериями. Наиболее полная доказательная база для этой популяции накоплена по апиксабану.
У людей старшего возраста фибрилляция предсердий встречается существенно чаще, при этом у гериатрических пациентов она сочетается с множественными сопутствующими заболеваниями, приёмом большого числа препаратов и уменьшением клиренса креатинина [1]. Эти факторы одновременно повышают риск и тромбоэмболии, и кровотечения. При фибрилляции предсердий хроническая болезнь почек, с одной стороны, повышает вероятность тромбоэмболических событий, а с другой — увеличивает опасность геморрагических осложнений при приёме антикоагулянтов [2]. Пожилые пациенты с ФП представляют собой клинически гетерогенную группу, где шаблонное назначение «стандартной» дозы недопустимо.
Выбор между варфарином и ПОАК — по-прежнему ключевая развилка. Объединённый анализ индивидуальных данных четырёх регистрационных РКИ (COMBINE AF: RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48) подтвердил: у пациентов с ФП ПОАК в целом превосходят варфарин по соотношению эффективности и безопасности [3]. У пациентов старшего возраста данный эффект проявляется наиболее заметно: вероятность развития внутричерепных кровоизлияний при приёме ПОАК меньше, чем при использовании варфарина. Метаанализ Aloysius и соавт. показал, что риск нефатальных и фатальных желудочно-кишечных кровотечений на ПОАК в сравнении с варфарином не выше, а по ряду препаратов — ниже [4]. Неудивительно, что российские эксперты рассматривают ПОАК как препараты выбора у коморбидного пожилого пациента [5, 6].
Апиксабан. Именно для него накоплена самая полная доказательная база в гериатрической популяции. Пациенты, не соответствовавшие критериям уменьшения дозы, в рамках исследования ARISTOTLE принимали стандартные 5 мг два раза в день; если же присутствовали два или более критериев (возраст от 80 лет, вес не выше 60 кг, уровень креатинина от 1,5 мг/дл), дозировка снижалась до 2,5 мг дважды в сутки [7, 8]. Анализ ARISTOTLE показал: у пациентов, соответствовавших критериям снижения дозы, но получавших полную дозу, и наоборот, исходы различались — точное соблюдение правил имеет клиническое значение [8]. Японский регистр J-ELD AF подтвердил обоснованность тех же критериев у пожилых азиатских пациентов [9]. По мнению отечественных исследователей, апиксабан является приоритетным лекарственным средством, обладающим наиболее полно охарактеризованным профилем безопасности у пациентов с полиморбидностью [5], а данные обзора 12-летней клинической практики его использования свидетельствуют о стабильности полученных результатов [10].
Ривароксабан. У пациентов ≥75 лет в исследовании ROCKET AF ривароксабан показал тенденцию к снижению риска тромбоэмболических осложнений примерно на 20% в сравнении с варфарином; безопасность изучалась в программе XANTUS [6]. Российский обзор 2023 года делает акцент на безопасности ривароксабана у пожилых с высоким риском кровотечений [11]. Но доля почечной элиминации у ривароксабана выше — при ХБП это требует особой осторожности [12, 13].
Дабигатран. Выводится в основном через почки — около 80%, и потому среди ПОАК он сильнее всех зависит от почечной функции [12]. У пожилых с ХБП это сужает возможности его применения и заставляет контролировать клиренс креатинина чаще [13, 14].
Варфарин. При клапанной ФП и тяжёлой ХБП (стадии 4–5) он по-прежнему остаётся препаратом выбора — доказательная база ПОАК здесь ограничена [15, 16]. Правда, регулярный контроль МНО, пищевые и лекарственные взаимодействия и повышенный риск внутричерепных кровоизлияний заставляют относиться к нему с осторожностью у пожилых пациентов с высоким геморрагическим риском [4, 3].
| Препарат | Доля почечной элиминации | Критерии коррекции дозы | Особенности у пожилых |
|---|---|---|---|
| Апиксабан | ~27% | ≥2 из: возраст ≥80 лет, масса ≤60 кг, креатинин ≥1,5 мг/дл [7, 8] | Наиболее изучен, благоприятный профиль [5, 10] |
| Ривароксабан | ~33% | ClCr 15–49 мл/мин — 15 мг/сут [13] | Тенденция к снижению ТЭ у ≥75 лет [6] |
| Дабигатран | ~80% | ClCr 30–49 мл/мин — 110 мг 2 раза/сут [12] | Наиболее почечно-зависим [14] |
| Варфарин | печёночный метаболизм | по МНО | Резерв при клапанной ФП и ХБП 4–5 [16] |
Отдельная проблема — некорректное дозирование ПОАК. Исследования показывают высокую распространённость не
ХБП при ФП — не просто сопутствующий фон. Это фактор, который одновременно повышает риск и тромбоэмболии, и кровотечения, а значит, подбор антикоагулянта и его дозы превращается в задачу с узким терапевтическим коридором [2]. Развести ПОАК по степеням ХБП позволяет почечный клиренс — ключевая фармакокинетическая характеристика. Дабигатран выводится почками на ~80%, ривароксабан — на ~33%, апиксабан — лишь на ~27%. Варфарин же метаболизируется печенью и от СКФ не зависит [12][14]. Вот почему при СКФ <30 мл/мин/1,73 м² варфарин долгое время оставался безальтернативным, а ПОАК применялись с оговорками [16].
| Препарат | Почечный клиренс | Коррекция дозы при ХБП | Порог отказа/осторожности |
|---|---|---|---|
| Апиксабан | ~27% | 2,5 мг × 2 при ≥2 критериях (возраст ≥80 лет, масса ≤60 кг, креатинин ≥1,5 мг/дл) | СКФ <15 мл/мин — не рекомендован |
| Ривароксабан | ~33% | 15 мг/сут при СКФ 15–49 мл/мин | СКФ <15 мл/мин — не рекомендован |
| Дабигатран | ~80% | 110 мг × 2 при СКФ 30–49 мл/мин; 75 мг × 2 при СКФ 15–29 мл/мин | СКФ <15 мл/мин — противопоказан |
| Варфарин | печёночный | доза по МНО (целевой 2,0–3,0) | применим на любой стадии ХБП |
Кокрановский метаанализ, сравнивший ПОАК и варфарин у пациентов с ФП и ХБП, показал: ПОАК не уступают варфарину в профилактике инсульта и системных эмболий, а по риску больших кровотечений даже склонны выигрывать. Но для СКФ <30 мл/мин доказательная база остаётся ограниченной [16]. Систематический обзор по ХБП 4–5 стадий ту же картину подтверждает — данные фрагментарны, и решения здесь принимают скорее по фармакокинетике, чем по исходам РКИ [15]. А когортное исследование, где оценивали влияние исходной функции почек на эффективность и безопасность варфарина, дабигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана, показало: профиль «польза/риск» каждого препарата смещается по мере ухудшения СКФ по-своему. Универсальной рекомендации тут быть не может [13].
Апиксабан — единственный среди ПОАК, чью дозу снижают не по одному, а по совокупности трёх клинических критериев. В исследовании ARISTOTLE стандартные 5 мг × 2 получали все, кроме пациентов с ≥2 критериями редукции — возраст ≥80 лет, масса ≤60 кг, креатинин ≥1,5 мг/дл; им назначали 2,5 мг × 2 [7]. Zeitouni и соавт. обнаружили: у тех, кто подпадал под критерии редукции, но получал полную дозу, исходы не ухудшались. Напротив, при редуцированной дозе без формальных показаний концентрация препарата и клинический эффект оказывались ниже ожидаемых [8]. Для гериатрической практики это принципиальный момент: пожилой возраст сам по себе — не основание для снижения дозы, только комбинация критериев.
На практике от этих правил систематически отступают. Среди госпитализированных пациентов с неклапанной ФП доля несоответствующего дозирования апиксабана достигала значимых величин — причём отклонения шли в обе стороны: и в сторону недооценки, и в сторону избыточной редукции [17]. Похожая картина в японском регистре J-ELD AF: у пожилых пациентов дозу снижали чаще, чем предписывают критерии, а это сопровождалось ростом тромбоэмболических событий — без сопоставимого снижения геморрагий [9]. Немецкий анализ подтвердил низкую приверженность врачей формальным критериям редукции [18]. Отдельный вопрос — валидность самих критериев: когда в электронных records нет данных о массе тела, альтернативные определения (например, только по возрасту и креатинину) дают расхождение в классификации, что напрямую влияет на выбор дозы [19]. Критический разбор критериев редукции апиксабана подчёркивает, что креатинин сыворотки — менее надёжный маркер, чем расчётная СКФ, особенно у саркопеничных пожилых пациентов с низкой мышечной массой [20].
У пациентов ≥75 лет ривароксабан в исследовании ROCKET AF снижал риск тромбоэмболических осложнений примерно на 20% по сравнению с варфарином — правда, речь идёт о тенденции; безопасность в этой возрастной группе оценивали в программе XANTUS [6]. При СКФ 15–49 мл/мин дозу уменьшают до 15 мг/сут, и как раз у пожилых с ХБП риск гастроинтестинальных кровотечений на ривароксабане остаётся значимым. Метаанализ Aloysius и соавт.: ПОАК в целом связаны с меньшим риском нефатальных гастроинтестинальных кровотечений, чем варфарин, однако эффект неоднороден между препаратами [4].
Дабигатран сильнее всех ПОАК зависит от почек: при СКФ 30–49 мл/мин доза составляет 110 мг × 2, при СКФ 15–29 мл/мин — 75 мг × 2, а при СКФ <15 мл/мин препарат противопоказан [14]. У пожилого пациента с нестабильной СКФ это оборачивается риском накопления и кровотечения при интеркуррентных состояниях — дегидратации, инфекции, контрастировании. Обзор Hahn и Lamparter подчёркивает, что у пациентов с почечной недостаточностью и ФП оба риска —
У пожилых ПОАК в целом превосходят варфарин по безопасности, особенно в отношении внутричерепных кровоизлияний. При повышенном риске кровотечений и почечной дисфункции наиболее предпочтителен апиксабан, для которого накоплена самая полная доказательная база в гериатрической популяции.
Дозу апиксабана снижают до 2,5 мг дважды в сутки при наличии двух или более критериев: возраст 80 лет и старше, масса тела не выше 60 кг, креатинин 1,5 мг/дл и выше. Пожилой возраст сам по себе не является основанием для снижения дозы — только комбинация критериев.
Дабигатран выводится почками примерно на 80%, поэтому среди ПОАК он сильнее всех зависит от почечной функции. При СКФ 30–49 мл/мин доза составляет 110 мг дважды в сутки, при СКФ 15–29 мл/мин — 75 мг дважды в сутки, а при СКФ менее 15 мл/мин препарат противопоказан.
Варфарин остаётся препаратом выбора при клапанной фибрилляции предсердий и тяжёлой ХБП (стадии 4–5), поскольку доказательная база ПОАК в этих ситуациях ограничена. Однако регулярный контроль МНО, пищевые и лекарственные взаимодействия и повышенный риск внутричерепных кровоизлияний требуют осторожности у пожилых с высоким геморрагическим риском.
Исследования показывают высокую распространённость несоответствующего дозирования ПОАК: отклонения идут как в сторону недооценки, так и в сторону избыточной редукции дозы. В японском регистре J-ELD AF у пожилых дозу снижали чаще, чем предписывают критерии, что сопровождалось ростом тромбоэмболических событий без сопоставимого снижения геморрагий.