Антибиотики при пневмонии у детей

Краткий вывод

У иммунокомпетентных детей с внебольничной пневмонией (ВП) стартовым препаратом выбора остаётся амоксициллин внутрь в адекватной дозе (как правило, 80–90 мг/кг/сут по амоксициллину, в 2–3 приёма) при отсутствии факторов риска резистентных возбудителей и аллергии. Амоксициллин/клавуланат показан при наличии факторов риска β‑лактамазопродуцирующей флоры (H. influenzae, S. aureus, грамотрицательные), рецидивирующих отитов/синуситов и недавнего приёма АБ. Макролид (азитромицин/кларитромицин) добавляют к β‑лактаму или используют в качестве альтернативы при обоснованном подозрении на Mycoplasma/Chlamydia pneumoniae (школьный возраст, атипичная клиника) либо при аллергии на β‑лактамы. В стационаре при тяжёлой ВП стартуют с парентерального бензилпенициллина/ампициллина или цефалоспорина II–III поколения с возможным добавлением макролида; по стабилизации переводят на пероральный приём (ступенчатая терапия).

Российские клинические рекомендации (Минздрав РФ)

В нацрекомендациях по внебольничной пневмонии у детей подчёркиваются следующие принципы антибактериальной терапии [1]:

• Назначать антибиотик только при высокой вероятности или доказанной бактериальной природе заболевания. При появлении данных, что инфекция небактериальная, ПМП (препарат эмпирической терапии) отменяют, не дожидаясь «формального» окончания курса.
• Амбулаторно — пероральный путь. Парентеральное введение в амбулаторной практике не показано, за исключением невозможности приёма внутрь.
• В стационаре целесообразно также максимально рано переходить на пероральную терапию; парентерально — при тяжёлой инфекции, невозможности приёма внутрь.
• Ступенчатая терапия: перевод с парентерального на пероральный путь при стабилизации состояния, обычно через 2–5 дней.
• Амоксициллин/клавуланат рекомендован как стартовый препарат у детей с факторами риска инфицирования лекарственно-устойчивыми и/или β‑лактамазопродуцирующими возбудителями (приём АБ в предшествующие 3 мес, посещение ДДУ, недавняя госпитализация, сахарный диабет, недавние путешествия и др.) с дозировкой 45–60 мг/кг/сут по амоксициллину [1].
• Комбинация β‑лактам + макролид рекомендована при тяжёлой ВП у госпитализированных детей и при высокой вероятности M. pneumoniae/C. pneumoniae [1].
• При нетяжёлых реакциях гиперчувствительности к пенициллинам (J01C) — использовать цефалоспорины II–III поколения; при гиперчувствительности ко всем β‑лактамам — макролид [1].

Эти положения согласуются с подходами зарубежных руководств (PIDS/IDSA, BTS, WHO) и отечественными обзорными публикациями.

Эмпирический выбор антибиотика: этиология, возраст, факторы риска

Предполагаемая этиология по возрасту и тяжести

Учитывая структуру возбудителей, эмпирическая терапия ориентирована прежде всего на S. pneumoniae как основной бактериальный патоген ВП у детей всех возрастных групп. В раннем возрасте существенна роль H. influenzae (в т.ч. не типируемой) и S. aureus, особенно при осложнённом течении (плеврит, абсцесс). Доля атипичных патогенов (M. pneumoniae, C. pneumoniae) возрастает после 5 лет и наиболее высока у школьников и подростков.

Крупные обзоры и рекомендации (PIDS/IDSA, BTS) рекомендуют:

• детям до 5 лет при амбулаторной нетяжёлой ВП — β‑лактам (амоксициллин) как препарат первой линии;
• детям старше 5 лет — амоксициллин как препарат выбора, при наличии признаков атипичной пневмонии — добавление или замена на макролид.

Российские обзоры и клинрекомендации полностью поддерживают такую возраст‑ориентированную тактику.

Факторы риска резистентных и нетипичных патогенов

К факторам, определяющим расширение эмпирического спектра, относят:

• приём системных антибиотиков в предшествующие 3 мес;
• посещение детского сада, тесный контакт с детьми из ДДУ;
• госпитализация в последние 3 мес;
• хроническая патология (в т.ч. сахарный диабет), иммунодефицит;
• недавние поездки, пребывание в регионах с высоким уровнем резистентности;
• часто рецидивирующие отиты, синуситы, хронический аденоидит;
• тяжёлое/осложнённое течение ВП (плеврит, деструкция).

При наличии этих факторов старт с амоксициллина/клавуланата или парентеральных цефалоспоринов III поколения (в стационаре) обоснован.

Признаки атипичной ВП (поддерживающие выбор/добавление макролида):

• более старший возраст (≥5–6 лет);
• подострое начало, сухой или малопродуктивный кашель, умеренная интоксикация;
• несоответствие выраженности кашля и скудных аускультативных данных;
• экстрапульмональные проявления (миалгии, головная боль, сыпь);
• эпидобстановка по M. pneumoniae в коллективе.

Схемы и дозы эмпирической терапии

Амбулаторная нетяжёлая ВП (первый выбор, перорально)

Суммарно по российским рекомендациям, отечественным обзорам и международным руководствам оптимальные схемы выглядят так.

1. Базовый вариант без факторов риска резистентности

Амоксициллин внутрь

• Доза:
• 80–90 мг/кг/сут по амоксициллину, в 2–3 приёма (максимум 3 г/сут) — при подозрении на пенициллин‑резистентный пневмококк и/или тяжёлом течении амбулаторной ВП;
• 45–60 мг/кг/сут в 2–3 приёма — допустимая доза в регионах с низкой резистентностью и при лёгком течении.
• Возраст: с 3 мес (по инструкции — с первых месяцев жизни при необходимости).
• Длительность:
• 5 дней при неосложнённой нетяжёлой ВП (по WHO и современным мета‑анализам );
• до 7–10 дней — при медленной динамике, сопутствующих очагах (отит, синусит) или осложнениях.

Рандомизированные исследования и мета‑анализы (CAP‑IT и др.) показали не меньшую эффективность 3–5‑дневных курсов амоксициллина по сравнению с 7–10‑дневными у детей с неосложнённой ВП, при сопоставимом уровне неудач терапии и меньшем влиянии на формирование резистентности.

2. При наличии факторов риска β‑лактамазопродуцирующей флоры

Амоксициллин/клавуланат внутрь

• Показания: недавний приём АБ, посещение ДДУ, недавняя госпитализация, рецидивирующие отиты/синуситы, сопутствующие гнойные ЛОР‑инфекции, подозрение на H. influenzae, S. aureus, грамотрицательные.
• Доза:
• 45–60 мг/кг/сут по амоксициллину в 2–3 приёма перорально (использовать формы с оптимальным соотношением амоксициллин:клавуланат 7:1–14:1 для снижения риска диареи).
• при тяжёлом течении в стационаре — до 90 мг/кг/сут по амоксициллину в 2 разовых введения внутривенно, с последующим переходом на пероральный приём.
• Длительность: обычно 7–10 дней, но при неосложнённой ВП допустимы сокращённые режимы 5–7 дней, опираясь на клинику.

3. Подозрение на атипичную ВП (или школьный возраст в период эпидемии)

Варианты:

1) Добавление макролида к амоксициллину/амоксициллин/клавуланату
2) Монолечение макролидом при лёгкой ВП и выраженных признаках атипичной этиологии, особенно у школьников, при отсутствии факторов риска пневмококка высокой резистентности.

Азитромицин внутрь

• Дозы (педиатрические режимы, наиболее часто используемые и подкреплённые клиническими исследованиями ):
• 10 мг/кг 1 раз в сутки в 1‑й день, затем по 5 мг/кг/сут 1 раз/сут ещё 4 дня (итого 5 дней);
• альтернативно: 10 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 3 дней (некоторые руководства, но 5‑дневная схема лучше изучена у детей).
• Максимальная суточная доза: обычно до 500 мг.
• Возраст: с 6 мес (по большинству инструкций).

Кларитромицин внутрь

• 15 мг/кг/сут в 2 приёма (максимум 1 г/сут) в течение 7–10 дней.
• С 6 мес.

Исследования показывают сопоставимую клиническую эффективность азитромицина, амоксициллина и эритромицина при амбулаторной ВП у детей, при этом азитромицин более удобен по кратности и лучше переносится. Для истинной микоплазменной ВП макролиды остаются препаратами выбора, но доказательная база относительно влияния на исходы остаётся умеренной.

4. Аллергия на β‑лактамы

При:

• Непереносимости только пенициллинов (без анафилаксии) — возможны пероральные цефалоспорины II–III поколения (цефуроксим аксетил 20–30 мг/кг/сут, цефиксим 8 мг/кг/сут, в 1–2 приёма).
• Истинной IgE‑опосредованной аллергии на все β‑лактамы — макролид (азитромицин, кларитромицин) как препарат первой линии.

Использование респираторных фторхинолонов у детей при ВП должно рассматриваться только как резервная опция при отсутствующих альтернативных схемах (тяжёлая аллергия на несколько классов, тяжёлая резистентная инфекция) ввиду рисков для хрящевой ткани и селекции резистентности, несмотря на показанную эффективность во взрослых когортах.

Стационарное ведение и ступенчатая терапия

Начальная парентеральная терапия при тяжёлой ВП

У госпитализированных детей с тяжёлой ВП, признаками дыхательной недостаточности, системной воспалительной реакции или осложнениями стартовая схема должна обеспечивать надёжное покрытие S. pneumoniae и H. influenzae, с учётом локальной резистентности и индивидуальных факторов риска.

Возможные варианты:

1. Ампициллин/бензилпенициллин в/в
   - Ампициллин: 150–200 мг/кг/сут в/в в 3–4 введения (макс. 8–12 г/сут).
   - Бензилпенициллин: 100 000–200 000 ЕД/кг 4 раза/сут (зависит от локальных стандартов).

2. Цефалоспорины II–III поколения в/в
   - Цефуроксим: 75–150 мг/кг/сут в 3 введения.
   - Цефотаксим: 100–150 (до 200) мг/кг/сут в 3–4 введения.
   - Цефтриаксон: 50–80 мг/кг/сут 1 раз/сут (макс. 4 г).

3. Амоксициллин/клавуланат в/в
   - 90 мг/кг/сут по амоксициллину в 2–3 введения (макс. 3–4 г/сут по амоксициллину).

4. Добавление макролида в/в/внутрь
   - При тяжёлой ВП с высокой вероятностью атипичных патогенов — комбинация β‑лактама и макролида повышает вероятность клинического успеха и сокращает длительность симптомов.
   - Азитромицин: 10 мг/кг/сут в/в или внутрь 1 раз/сут; курс 3–5 дней.

5. При подозрении на MRSA или деструктивную пневмонию
   - Ванкомицин или линезолид в комбинации с β‑лактамом, с подбором по локальной эпидемиологии (руководствуясь отдельными рекомендациями по MRSA ).

Ступенчатый переход на пероральную терапию

Принцип ступенчатой терапии чётко отражён в российских клинрекомендациях [1] и международных руководствах:

• Оценка ответа через 48–72 часа:
• снижение температуры;
• уменьшение одышки, интоксикации;
• стабилизация гемодинамики;
• возможность приёма пищи и жидкости внутрь.
• При положительной динамике:
• переход с парентерального β‑лактама на эквивалентный пероральный препарат (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, пероральный цефуроксим, цефиксим) в дозе, обеспечивающей сопоставимую экспозицию.
• Общая продолжительность АБ‑терапии:
• при неосложнённой ВП у иммунокомпетентных детей — 5–7 дней в целом (включая парентеральную стадию) оказывается достаточной по данным современных исследований;
• при осложнённой ВП (плеврит, абсцесс, эмпиема) или у детей с коморбидностью курс продлевается до 10–14 дней и более, индивидуально.

Оценка эффективности, смена терапии и продолжительность курса

Критерии оценки ответа и тактика при неэффективности

Оценка эффективности эмпирической схемы проводится через 48–72 часа:

• ожидаемые признаки улучшения:
• снижение температуры;
• уменьшение тахипноэ и одышки;
• улучшение общего самочувствия, аппетита;
• нормализация или тенденция к нормализации маркёров воспаления.

При отсутствии положительной динамики (или ухудшении):

1. Пересмотр диагноза: - исключение вирусной инфекции без бактериальной компоненты; - оценка на предмет аспирации, бронхиолитов, обострения астмы, ТЭЛА и др.
2. Анализ приверженности и фармакокинетических факторов: - корректность дозы, кратности, биодоступности, возможных лекарственных взаимодействий.
3. Оценка осложнений: - рентген/УЗИ для исключения плеврита, абсцесса, деструкции.
4. Коррекция АБ‑терапии: - расширение спектра (добавление покрытия на S. aureus/MRSA, грам‑отрицательных, атипичных); - смена класса при вероятной резистентности (например, с амоксициллина на амоксициллин/клавуланат или цефотаксим/цефтриаксон).

Продолжительность курса: современные данные

WHO и ряд мета‑анализов указывают, что при неосложнённой ВП у детей 3–5‑дневные курсы амоксициллина не уступают более длинным схемам по частоте клинического излечения и неудач, при меньшем риске антибиотик‑ассоциированной диареи и потенциально меньшем влиянии на резистентность. Российские клинрекомендации традиционно указывают 7–10‑дневные курсы, однако допускают индивидуализацию длительности по клинической динамике.

Практически целесообразно:

• 5 дней — лёгкая/среднетяжёлая неосложнённая ВП у привитого ребёнка без коморбидности, при полном клиническом выздоровлении к 4–5‑му дню;
• 7–10 дней — при медленном ответе, сопутствующих очагах бактериальной инфекции (отит, синусит), факторах риска резистентности;
• ≥14 дней — при некротизирующей ВП, абсцессе, плеврите/эмпиеме.

Практическое заключение

1. Амоксициллин внутрь в дозе 80–90 мг/кг/сут в 2–3 приёма остаётся препаратом первой линии для эмпирической терапии амбулаторной нетяжёлой ВП у детей без факторов риска резистентности; допустимы режимы 45–60 мг/кг/сут при лёгком течении и благополучной эпидситуации.
2. Амоксициллин/клавуланат (45–60 мг/кг/сут по амоксициллину внутрь) показан при риске β‑лактамазопродуцирующей флоры, недавнем приёме АБ, посещении ДДУ, сопутствующих гнойных ЛОР‑инфекциях; в стационаре при тяжёлой ВП возможны парентеральные схемы с 90 мг/кг/сут.
3. Макролиды (азитромицин, кларитромицин) применяются при подозрении на атипичную этиологию или в комбинации с β‑лактамом при тяжёлой ВП, а также как альтернатива при аллергии на β‑лактамы. Азитромицин: 10 мг/кг в 1‑й день, затем по 5 мг/кг/сут ещё 4 дня; кларитромицин: 15 мг/кг/сут в 2 приёма 7–10 дней.
4. В стационаре стартуют с парентеральных пенициллинов (ампициллин/бензилпенициллин) или цефалоспоринов II–III поколения, при необходимости в комбинации с макролидом, с обязательным переходом на пероральные формы через 2–5 дней при стабилизации (ступенчатая терапия).
5. Оптимальная длительность курса при неосложнённой ВП — 5–7 дней, с оценкой эффекта на 48–72‑й час и возможной коррекцией схемы при отсутствии улучшения.
6. Жёсткое соблюдение принципов рациональной АБ‑терапии (обоснование бактериальной природы, выбор минимально достаточного спектра, адекватные дозы, своевременная деэскалация и отмена) критически важно для контроля антибиотикорезистентности и улучшения исходов ВП у детей.

Источники

1. [1] Союз педиатров России; Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии; Общероссийская общественная организация Педиатрическое респираторное общество. Пневмония (внебольничная). 2. Клинические рекомендации Минздрава РФ. cr.minzdrav.gov.ru [РФ]