Пневмонит после химиотерапии ХЛЛ — это прежде всего диагноз исключения: у пациента, получающего бендамустин и/или ритуксимаб, любая новая инфильтрация на компьютерной томографии (КТ) сначала трактуется как инфекция, и только отсутствие ответа на антимикробную терапию при типичной для лекарственного поражения картине позволяет заподозрить токсический/иммунный пневмонит. Ритуксимаб ассоциирован с интерстициальным поражением лёгких (R-ILD) — редким, но клинически значимым осложнением с преимущественно картиной «матового стекла», которое в большинстве случаев обратимо, но может прогрессировать до хронического фиброза и летального исхода (систематический обзор 2025 г., 40 исследований [1]). Бендамустин — отдельный фактор риска пневмоцистной пневмонии (PCP): систематический обзор 2022 г. (10 исследований, 14 описанных случаев) показал, что PCP развивается преимущественно на фоне режимов бендамустин + ритуксимаб, а рутинная профилактика при этом препарате до сих пор не стандартизирована [2]. Ключевая развилка — инфекция (включая PCP, SARS-CoV-2 с затяжным течением, грибковые и оппортунистические агенты) против лекарственного пневмонита; различить их только по КТ нельзя, решают динамика на антибиотиках/противовирусных, микробиология и, при необходимости, биопсия. Терапия лекарственного пневмонита — отмена подозреваемого препарата и кортикостероиды; при PCP — ко-тримоксазол с профилактикой у всех пациентов на бендамустине.
Ритуксимаб — моноклональное антитело к CD20, широко применяемое при ХЛЛ и B-клеточных лимфомах; помимо терапевтического эффекта он способен вызывать серьёзные лёгочные нежелательные явления, в первую очередь интерстициальную болезнь лёгких (R-ILD). Систематический обзор 2025 г., включивший 40 исследований (описания случаев, серии и когорты), показал, что R-ILD встречается как при злокачественных, так и при аутоиммунных заболеваниях, чаще — при комбинированных режимах, а доминирующим радиологическим паттерном являются очаги «матового стекла» [1]. Это прямо релевантно нашей ситуации: бендамустин + ритуксимаб — комбинированный режим, то есть риск R-ILD выше, чем при монотерапии ритуксимабом.
Бендамустин — бифункциональный алкилирующий агент; его миелосупрессивное и цитотоксическое действие развивается часто, а в отношении лёгких ключевая проблема — не столько прямая токсичность, сколько создание почвы для оппортунистических инфекций. Систематический обзор 2022 г. по бендамустину и пневмоцистной пневмонии (10 исследований: 7 описаний случаев, 2 клинических испытания, 1 ретроспективный анализ) выявил 14 пациентов с PCP после бендамустина за 2003–2019 гг.; наиболее частыми нозологиями были неходжкинские лимфомы (60 %) и ХЛЛ (26,6 %), а самым частым режимом — именно бендамустин + ритуксимаб [2]. Авторы подчёркивают, что рутинной химиопрофилактики PCP при бендамустине до сих пор нет — то есть этот риск системно недооценён [2].
Отдельно стоит помнить, что лёгочная токсичность — не уникальная черта бендамустина: описан интерстициальный пневмонит, развившийся через 1,5 месяца после завершения шестимесячного курса хлорамбуцила у 83-летнего пациента с ХЛЛ, с ответом на преднизон; систематический обзор выявил ещё 13 подобных описаний, при этом крупные РКИ хлорамбуцила интерстициальный пневмонит как нежелательное явление не регистрировали — вероятно, из-за редкости или гиподиагностики [3]. Это важный урок: лёгочная токсичность алкилирующих агентов при ХЛЛ может проявляться даже после окончания лечения и систематически недооценивается в регистрационных исследованиях.
Наконец, лёгочная токсичность — лишь одно из проявлений более широкой проблемы органной токсичности и паранеопластических осложнений при ХЛЛ. Так, при ХЛЛ описаны редкие паранеопластические гломерулопатии: у 69-летнего пациента с ХЛЛ развился фибриллярный гломерулонефрит, ответивший сначала на бендамустин + ритуксимаб, а при последующем рецидиве — на ибрутиниб [4]; аналогично, при экстранодальной лимфоме маргинальной зоны описан паранеопластический гломерулонефрит, потребовавший биопсии почки для верификации [5]. Эти наблюдения подчёркивают, что у пациента с B-клеточной лимфопролиферацией любой новый органный инфильтрат (в том числе лёгочный) может отражать как лекарственную токсичность, так и паранеопластический/инфильтративный процесс, и требует гистологической верификации.
Первое и главное — пневмоцистная пневмония. Учитывая данные обзора 2022 г. [2], у любого пациента с ХЛЛ на бендамустине (особенно в комбинации с ритуксимабом) с новой диффузной интерстициальной инфильтрацией и нарастающей гипоксемией PCP должна стоять в верхней части дифференциального списка. Характерны подострый дебют, сухой кашель, прогрессирующая одышка, КТ-картина двусторонних «матовых стёкол» с перихилярным распределением; диагноз подтверждается микроскопией/ПЦР бронхоальвеолярного лаважа.
Второй важный сценарий — затяжная SARS-CoV-2-инфекция. У иммунокомпрометированных пациентов с B-клеточной деплецией (ритуксимаб, бендамустин) описано длительное персистирование вируса с положительной ПЦР и низкими пороговыми циклами (Ct < 25). В исследовании 2023 г. (7 пациентов с B-клеточными лимфомами после B-клеточной деплеции, включая ритуксимаб, медиана наблюдения 124 дня) на серийных КТ наблюдалась миграция инфильтратов: разрешение старых очагов с появлением новых «матовых стёкол» и консолидаций в других зонах [6]. Эта «мигрирующая» картина легко ошибочно трактуется как лекарственный пневмонит или как новая бактериальная пневмония. Дополнительно, у пациентов с ХЛЛ и персистирующей SARS-CoV-2-инфекцией описаны случаи с отсутствием сероконверсии в течение 7–8 месяцев и развитием новых мутаций в S-гене, что подчёркивает необходимость вирусологического мониторинга [7].
Важное уточнение к этому сценарию даёт исследование выделения живого вируса в клеточной культуре: из 20 иммунокомпрометированных взрослых с положительной ПЦР SARS-CoV-2 ≥14 дней от первого положительного теста культивируемый вирус удалось выделить лишь у 2 (10 %), причём один из них — пациент с ХЛЛ на венетоклаксе и обинутузумабе с низким титром (27 PFU/мл), а второй — пациент с лимфомой маргинальной зоны после бендамустина и ритуксимаба с высоким титром (2 × 10⁶ PFU/мл) [8]. Это означает, что длительно положительная ПЦР не всегда отражает активную репликацию вируса, но у пациентов после бендамустина + ритуксимаба возможна именно высокая вирусная нагрузка с реальным инфекционным потенциалом — что усиливает необходимость количественной оценки и вирусологического мониторинга.
Третий аспект — общая инфекционная нагрузка при ХЛЛ. В наблюдательном исследовании FIRE (2025 г., n = 388, до 5 лет наблюдения) инфекции были самым частым нежелательным явлением, представляющим интерес: 57,6 % у ретроспективных и 71,4 % у проспективных пациентов [9]. В исследовании GREEN (2018 г., подгруппа 158 ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ на обинутузумабе + бендамустине) серьёзные нежелательные явления включали пневмонию в 7,6 % случаев, а инфекции ≥3 степени — в 20,3 % [10]. Это означает, что у лихорадящего пациента с ХЛЛ на терапии априорная вероятность инфекции очень высока, и именно она должна отрабатываться в первую очередь.
Наконец, нельзя забывать о неинфекционных лёгочных инфильтратах, связанных с самим ХЛЛ: экстранодальные поражения при ХЛЛ могут затрагивать лёгкие, хотя это редкость (в одном из обзоров — 0,3 на 100 000 населения, в другом — 17,6 % пациентов с ХЛЛ имели экстранодальные проявления) [11]. Легочная инфильтрация лейкемическими клетками — редкий, но возможный вариант, который может имитировать пневмонит.
Абсолютно надёжного отличительного признака нет — это ключевой практический вывод. Тем не менее есть набор закономерностей. Для R-ILD характерны неспецифические клинические и визуализационные признаки, что прямо отмечено в систематическом обзоре 2025 г. [1]: доминирующий паттерн — «матовое стекло», картина гетерогенна, а диагноз ставится по совокупности данных. Для пневмонита, ассоциированного с ритуксимабом, типично отсутствие продуктивного кашля и гнойной мокроты, отсутствие выраженного лейкоцитоза с нейтрофильным сдвигом, субфебрильная или нормальная температура, постепенное нарастание одышки и гипоксемии, отсутствие ответа на эмпирическую антибактериальную терапию.
Для инфекции, напротив, характерны более острый дебют, лихорадка, продуктивный кашель, лабораторные маркеры бактериального воспаления, а главное — ответ на антимикробную терапию. Однако при PCP клиника тоже подострая, а при затяжной SARS-CoV-2-инфекции — затяжная с миграцией инфильтратов [6], что делает эти два состояния особенно сложными для дифференциации с лекарственным пневмонитом.
Полезный радиологический признак — динамика на серийных КТ. «Мигрирующие» инфильтраты (разрешение в одних зонах с появлением в других) описаны при затяжной COVID-19 у пациентов после B-клеточной деплеции [6] и должны настораживать в сторону персистирующей вирусной инфекции, а не токсического пневмонита. Стабильная или медленно прогрессирующая картина без миграции при отсутствии микробиологического подтверждения больше склоняет к лекарственному поражению.
Важный косвенный признак — связь с режимом терапии. Если пациент получает комбинированный режим (бендамустин + ритуксимаб), вероятность R-ILD выше, чем при монотерапии [1], а вероятность PCP максимальна именно на этом режиме [2]. Если пациент получает монотерапию ритуксимабом без бендамустина, риск PCP ниже, а риск R-ILD сохраняется.
Наконец, следует помнить, что пневмонит — не единственное потенциально фатальное лёгочное осложнение комбинированных режимов с бендамустином и ритуксимабом. В фазе Ib исследования ACE-LY-106 (акалабрутиниб + бендамустин + ритуксимаб при мантийноклеточной лимфоме; 18 пациентов в первой линии и 20 в рецидиве/рефрактерности) среди нежелательных явлений, приведших к смерти, был зарегистрирован пневмонит (n = 1, в первой линии), наряду с COVID-19 и цереброспинальным менингитом [12]. Это подтверждает, что пневмонит в условиях комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом — реальная причина летальных исходов, а не только рентгенологическая находка.
Шаг первый — микробиологическая и вирусологическая панель: ПЦР на SARS-CoV-2 (с оценкой Ct), ПЦР/микроскопия на Pneumocystis jirovecii, посевы крови и мокроты, тесты на грибковые агенты, при возможности — β-D-глюкан. Обоснование: PCP на бендамустине — документированный риск [2], а затяжная SARS-CoV-2-инфекция с мигрирующими инфильтратами — описанный феномен у пациентов после B-клеточной деплеции [6]. При этом важно интерпретировать положительную ПЦР SARS-CoV-2 в контексте: культивируемый вирус выявляется лишь у части иммунокомпрометированных пациентов с длительно положительной ПЦР, но именно после бендамустина + ритуксимаба возможны высокие титры [8].
Шаг второй — КТ грудной клетки высокого разрешения в динамике. Именно серийные КТ позволяют выявить миграцию инфильтратов, характерную для персистирующей вирусной инфекции [6], и оценить паттерн (преобладание «матового стекла» типично для R-ILD [1]).
Шаг третий — бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем. Это ключевой метод для исключения инфекции (PCP, грибки, микобактерии, вирусы) и получения материала для цитологии. При подозрении на лекарственный пневмонит лаваж может выявить лимфоцитарный альвеолит, но специфических маркеров нет.
Шаг четвёртый — при невозможности исключить инфекцию и отсутствии ответа на эмпирическую терапию — рассмотреть биопсию лёгкого (трансбронхиальную или хирургическую) для гистологической верификации. Это особенно важно, если планируется длительная кортикостероидная терапия, которая может усугубить нераспознанную инфекцию. Опыт паранеопластических гломерулопатий при B-клеточных лимфопролиферациях [4][5] показывает, что только биопсия позволяет надёжно разграничить инфильтративный, паранеопластический и токсический процессы.
Шаг пятый — оценка временной связи с препаратом. Для R-ILD характерно развитие на фоне или вскоре после введения ритуксимаба [1]; для хлорамбуцил-ассоциированного пневмонита описано развитие даже через 1,5 месяца после завершения курса [3], что говорит о необходимости учитывать и отсроченные реакции.
Основа лечения лекарственного пневмонита — отмена подозреваемого препарата и назначение кортикостероидов. В систематическом обзоре R-ILD 2025 г. отмечено, что большинство случаев R-ILD обратимы, но возможно прогрессирование до хронической интерстициальной болезни и летального исхода; в когортных исследованиях описаны успешные случаи повторного назначения ритуксимаба, а также предполагаемый защитный эффект профилактики ко-тримоксазолом против оппортунистической пневмонии [1]. Последнее особенно важно: профилактика ко-тримоксазолом может снижать риск не только PCP, но и оппортунистических пневмонитов в целом, что размывает границу между «инфекционным» и «неинфекционным» пневмонитом у этой категории пациентов.
При хлорамбуцил-ассоциированном интерстициальном пневмоните описан ответ на преднизон [3] — это подтверждает общий принцип: кортикостероиды являются основой терапии лекарственного поражения лёгких при ХЛЛ. Конкретные дозы и длительность в источниках не детализированы, но стандартно используются преднизон 0,5–1 мг/кг/сут с постепенным снижением.
При PCP — ко-тримоксазол в терапевтических дозах; учитывая данные обзора 2022 г. о недооценке риска PCP на бендамустине [2], профилактика ко-тримоксазолом должна рассматриваться у всех пациентов, получающих бендамустин-содержащие режимы, особенно в комбинации с ритуксимабом. Это положение согласуется с наблюдением о защитном эффекте ко-тримоксазола в отношении оппортунистических пневмонитов у пациентов на ритуксимабе [1].
При затяжной SARS-CoV-2-инфекции — противовирусная терапия и моноклональные антитела. Описан успешный опыт применения казиривимаба/имдевимаба у двух пациентов с ХЛЛ и персистирующей инфекцией длительностью 7–8 месяцев: после инфузии наблюдалась быстрая негативизация назофарингеальных мазков, разрешение постковидного синдрома и развитие IgG к шиповидному белку [7]. Это важно, поскольку у пациентов с ХЛЛ ответ на вакцинацию часто отсутствует или неадекватен [7], и пассивная иммунотерапия остаётся ключевым инструментом. При этом следует учитывать, что у пациентов с B-клеточной деплецией возможны высокие титры культивируемого вируса [8], что обосновывает активную противовирусную стратегию, а не только симптоматическое наблюдение.
При пневмоните, ассоциированном с ритуксимабом, вопрос о повторном назначении препарата решается индивидуально: в литературе описаны успешные случаи реинтродукции [1], но при тяжёлом течении это рискованно. Альтернатива — переход на таргетные препараты, не ассоциированные с лёгочной токсичностью (ингибиторы BTK, венетоклакс), что соответствует современным тенденциям в терапии ХЛЛ.
Важно понимать, что режим бендамустин + ритуксимаб (BR) в современной терапии ХЛЛ уходит на второй план. В исследовании SEQUOIA (фаза III, медиана наблюдения 61,2 месяца, 2025 г.) занубрутиниб превзошёл BR по выживаемости без прогрессирования: медиана ВБП не достигнута против 44,1 месяца (ОР 0,29; односторонний p = 0,0001); преимущество сохранялось как при мутированном (ОР 0,40), так и при немутированном (ОР 0,21; 95 % ДИ 0,14–0,33) статусе IGHV [13]. Это означает, что у пациентов, которым предстоит терапия ХЛЛ, BR всё реже является выбором первой линии, что снижает и частоту связанных с ним лёгочных осложнений.
Тем не менее BR остаётся актуальным в ряде ситуаций, в том числе при непереносимости или недоступности таргетных препаратов, а также в комбинированных режимах при других лимфопролиферативных заболеваниях. В исследовании BRUIN CLL-321 (фаза III, 2025 г., n = 238) у пациентов с рецидивом/рефрактерностью после ковалентных ингибиторов BTK пиртобрутиниб превзошёл выбор исследователя (включая BR и иделалисиб/ритуксимаб) по ВБП: медиана 14 против 8,7 месяца (ОР 0,54; 95 % ДИ 0,39–0,75; p = 0,0002) [14]. Это подтверждает, что BR постепенно смещается в поздние линии, где кумулятивная токсичность и инфекционные риски выше. В китайской подгруппе того же исследования (40 пациентов, пиртобрутиниб n = 19 против BendaR n = 21) ВБП по независимой оценке также благоприятствовала пиртобрутинибу (медиана не достигнута против 10,6 месяца; ОР 0,281; 95 % ДИ 0,070–1,125), а профиль безопасности был заметно лучше: нежелательные явления ≥3 степени — 36,8 % против 93,3 % [15]. Это прямо показывает, что при выборе между BR и таргетным препаратом в поздних линиях баланс смещается в сторону меньшей общей токсичности.
Сетевой мета-анализ 2024 г. (14 РКИ, байесовский анализ) показал, что BR имеет более благоприятный профиль по нежелательным явлениям ≥3 степени по сравнению с ибрутинибом (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,40–0,86), акалабрутинибом (0,69; 0,45–0,94), занубрутинибом (0,64; 0,42–0,91) и венетоклаксом + ритуксимабом (0,87; 0,79–0,96) [16]. Однако это относится к общей токсичности, а не к лёгочным осложнениям, которые в мета-анализе отдельно не анализировались.
Современные рекомендации, в частности консенсус экспертов по ХЛЛ в Саудовской Аравии (2025 г.), подчёркивают необходимость оптимизации выбора терапии с учётом снижения нежелательных явлений [17]. Обзор Hallek (2025 г.) указывает, что при рецидиве после длительного ответа (более 3 лет) возможно повторение исходной терапии, но при более раннем рецидиве требуется смена режима [18]. Это важно для нашей темы: если у пациента развился пневмонит на BR, повторное назначение того же режима при рецидиве может быть неоправданным риском. Аналогичный принцип секвенирования сформулирован и в обзоре по оптимальной последовательности терапии рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ: при позднем рецидиве (>2 лет) после фиксированных по длительности режимов оправдано повторение той же терапии, тогда как при коротком ответе или прогрессировании на непрерывном лечении предпочтительна смена класса препаратов [19].
Общий вектор сдвига в сторону таргетных препаратов подтверждается и обзорными работами: современные нарративные обзоры констатируют, что новые пероральные таргетные агенты (ингибиторы BTK, BCL-2, PI3K) практически полностью вытеснили химиоиммунотерапию в лечении ХЛЛ [20], а обзор прогресса в лейкозах 2025 г. относит ХЛЛ к категории «благоприятных» заболеваний именно благодаря таргетной терапии [21]. При этом важно помнить, что и таргетные препараты не лишены лёгочных и инфекционных рисков: в фазе 1b исследования AVR (акалабрутиниб + венетоклакс + ритуксимаб при мантийноклеточной лимфоме, n = 21) COVID-19 развился у 7 пациентов (33,3 %), из них 6 — серьёзные явления и 5 — летальные исходы, все среди невакцинированных [22]. Это напоминание о том, что смена режима снижает, но не устраняет инфекционные риски у иммунокомпрометированных пациентов.
Пациенты с ХЛЛ — преимущественно пожилые люди с коморбидностью, что увеличивает как риск инфекционных осложнений, так и риск лекарственной токсичности. Обзор по оценке хрупкости при ХЛЛ (2023 г.) подчёркивает, что хронологический возраст не отражает индивидуальный статус хрупкости, а комплексная гериатрическая оценка позволяет персонализировать выбор терапии и снизить токсичность [23]. Для нашей темы это означает, что у хрупких пациентов порог для назначения BR должен быть выше, а порог для профилактики PCP — ниже.
Предшествующая B-клеточная деплеция (ритуксимаб, обинутузумаб) — фактор риска затяжной SARS-CoV-2-инфекции и, вероятно, других оппортунистических инфекций. В исследовании 2023 г. все 7 пациентов с мигрирующими инфильтратами получали B-клеточную деплецию в течение 3 месяцев до диагностики COVID-19 [6]. В исследовании 2022 г. оба пациента с ХЛЛ и персистирующей инфекцией имели длительное течение без сероконверсии [7].
Кумулятивная миелосупрессия на фоне BR увеличивает риск нейтропенических инфекций: в исследовании GREEN (2018 г.) нейтропения ≥3 степени наблюдалась у 49,4 % пациентов, фебрильная нейтропения — у 10,8 %, пневмония как серьёзное нежелательное явление — у 7,6 % [10]. Это создаёт фон, на котором любой новый лёгочный инфильтрат с высокой вероятностью окажется инфекционным.
Пациенты с сопутствующими аутоиммунными осложнениями ХЛЛ (аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная красноклеточная аплазия) могут получать дополнительные иммуносупрессивные препараты, что ещё больше повышает инфекционный риск. В исследовании 2023 г. (n = 50) ибрутиниб + ритуксимаб при стероид-рефрактерных аутоиммунных цитопениях сопровождался инфекциями у 72 % пациентов [24].
Наконец, отдельную подгруппу риска составляют пациенты с паранеопластическими органными поражениями, у которых дифференциальный диагноз между инфильтрацией, токсичностью и инфекцией особенно сложен. Описанные случаи фибриллярного гломерулонефрита при ХЛЛ [4] и паранеопластического гломерулонефрита при экстранодальной лимфоме маргинальной зоны [5] показывают, что у таких пациентов любой новый органный инфильтрат требует биопсии, а лечение должно быть направлено на основное заболевание — что по аналогии применимо и к лёгочным инфильтратам.
Первое противоречие — частота и регистрация лёгочной токсичности. Крупные РКИ хлорамбуцила не сообщали об интерстициальном пневмоните как о нежелательном явлении, тогда как описания случаев документируют его развитие [3]. Это может отражать как редкость явления, так и систематическую гиподиагностику в регистрационных исследованиях. Аналогичная ситуация возможна и с бендамустином: обзор 2022 г. выявил лишь 14 описанных случаев PCP, но авторы прямо указывают на отсутствие рекомендаций по рутинной профилактике [2], что говорит о неполноте данных.
Второе противоречие — роль профилактики ко-тримоксазолом. В систематическом обзоре R-ILD 2025 г. отмечен предполагаемый защитный эффект профилактики ко-тримоксазолом против оппортунистических пневмонитов [1], но это наблюдение из когортных исследований, а не из РКИ. При этом обзор по бендамустину 2022 г. констатирует отсутствие рекомендаций по рутинной профилактике PCP [2]. Таким образом, практикующему врачу приходится принимать решение в условиях неопределённости.
Третье противоречие — дифференциация инфекции и пневмонита у пациентов на фоне профилактики ко-тримоксазолом. Если пациент получает профилактику и всё равно развивает лёгочный инфильтрат, вероятность PCP снижается, но не исчезает (возможна резистентность или недостаточная доза), а вероятность лекарственного пневмонита относительно возрастает. Чётких алгоритмов для этой ситуации в источниках нет.
Четвёртое — отсутствие прямых сравнительных исследований пневмонита на BR с другими режимами. Сетевой мета-анализ 2024 г. сравнивал общую безопасность, но не лёгочную токсичность [16]. РКИ SEQUOIA [13] и BRUIN CLL-321 [14] сообщают о нежелательных явлениях в целом, но не фокусируются на пневмоните. Таким образом, сравнительная частота пневмонита на BR versus таргетные препараты остаётся неизвестной.
Пятое — неопределённость в интерпретации длительно положительной ПЦР SARS-CoV-2. Культуральные данные показывают, что лишь у части иммунокомпрометированных пациентов с положительной ПЦР ≥14 дней выделяется живой вирус [8], однако именно у пациентов после бендамустина + ритуксимаба возможны высокие титры. Это ставит вопрос о том, когда длительная положительная ПЦР отражает активную инфекцию, требующую лечения, а когда — лишь персистенцию генетического материала.
Основное ограничение — преобладание описаний случаев и серий в литературе по лёгочной токсичности ритуксимаба и бендамустина. Систематический обзор R-ILD 2025 г. включил 40 исследований, но это преимущественно описания случаев, серии и когорты, а не РКИ [1]. Обзор по бендамустину и PCP 2022 г. включил 10 исследований, из которых 7 — описания случаев [2]. Это ограничивает возможность количественной оценки частоты и факторов риска.
Крупные РКИ ХЛЛ (SEQUOIA, BRUIN CLL-321, CRISTALLO) фокусируются на эффективности и общей безопасности, а не на лёгочных осложнениях [13][14][25]. Например, в CRISTALLO (2026 г., фаза III, венетоклакс + обинутузумаб против FCR/BR) сообщается об общей безопасности, но пневмонит отдельно не анализируется [25]. Это создаёт разрыв между регистрационными данными и реальной клинической практикой. Даже в исследованиях, где пневмонит фигурирует как причина смерти (например, ACE-LY-106 [12]), он представлен единичными событиями, что не позволяет оценить частоту.
Кроме того, многие источники по ХЛЛ в целом (обзоры, рекомендации) не содержат специфических разделов по диагностике и лечению пневмонита [17][18][26][27], что отражает общий дефицит внимания к этому осложнению в онкогематологической литературе. Рекомендации по выбору терапии ХЛЛ (консенсус Lymphoma Research Foundation 2025 г. [27], обзор Hallek 2025 г. [18]) фокусируются на эффективности и общей токсичности, но не на алгоритмах ведения лёгочных осложнений.
Наконец, данные по безопасности таргетных препаратов, которые рассматриваются как альтернатива BR, также не свободны от ограничений: в исследовании AVR при мантийноклеточной лимфоме большинство летальных исходов были связаны с COVID-19 у невакцинированных пациентов [22], что затрудняет прямое сравнение инфекционных рисков между режимами в разных эпидемиологических условиях.
Пневмонит после химиотерапии ХЛЛ, включая режимы на основе бендамустина и ритуксимаба, — это клиническая ситуация, в которой доказательная база остаётся фрагментарной, но практические ориентиры всё же существуют. Данные систематических обзоров 2022 и 2025 гг. показывают, что ритуксимаб ассоциирован с интерстициальной болезнью лёгких с доминирующим паттерном «матового стекла», в большинстве случаев обратимой, но потенциально фатальной [1], а бендамустин создаёт документированный риск пневмоцистной пневмонии, особенно в комбинации с ритуксимабом, при отсутствии стандартизированной профилактики [2]. Это означает, что у любого пациента с ХЛЛ на BR с новой лёгочной инфильтрацией необходимо одновременно рассматривать оба сценария — инфекционный и токсический — и не останавливаться на одном из них без достаточных оснований.
Ключевая практическая сложность — отсутствие надёжных отличительных признаков между инфекцией и пневмонитом. Ни клиническая картина, ни КТ-паттерн не обладают достаточной специфичностью: для R-ILD характерны неспецифические признаки [1], для PCP — подострое течение с «матовым стеклом» [2], для затяжной SARS-CoV-2-инфекции — мигрирующие инфильтраты [6]. Единственный надёжный путь — комплексный подход: микробиологическая панель, серийные КТ, бронхоальвеолярный лаваж и, при необходимости, биопсия. При этом важно помнить, что у пациентов с ХЛЛ априорная вероятность инфекции очень высока (инфекции — самое частое нежелательное явление в исследовании FIRE, 57,6–71,4 % [9]), и именно инфекция должна отрабатываться в первую очередь.
Терапевтическая тактика при подтверждённом лекарственном пневмоните — отмена подозреваемого препарата и кортикостероиды; при PCP — ко-тримоксазол с рассмотрением профилактики у всех пациентов на бендамустине; при затяжной SARS-CoV-2-инфекции — моноклональные антитела, эффективность которых описана в серии случаев у пациентов с ХЛЛ [7]. Современный контекст терапии ХЛЛ, в котором BR уступает место таргетным препаратам с лучшим профилем безопасности [13][14][16], постепенно снижает актуальность этой проблемы, но не устраняет её полностью — BR остаётся в арсенале, особенно в поздних линиях и при ограниченном доступе к таргетным препаратам.
Наконец, важно осознавать ограничения доказательной базы: преобладание описаний случаев, отсутствие РКИ, специально посвящённых пневмониту на BR, и отсутствие прямых сравнительных данных по лёгочной токсичности между режимами. Это означает, что решения приходится принимать индивидуально, с учётом хрупкости пациента [23], кумулятивной миелосупрессии [10] и предшествующей B-клеточной деплеции [6]. В условиях неопределённости разумный подход — ранняя диагностика, агрессивное исключение инфекции и своевременное назначение кортикостероидов при подтверждённом лекарственном поражении, с параллельным рассмотрением перехода на таргетные препараты, не ассоциированные с лёгочной токсичностью.
Абсолютно надёжного отличительного признака нет. Для лекарственного пневмонита типичны отсутствие продуктивного кашля и гнойной мокроты, отсутствие лейкоцитоза с нейтрофильным сдвигом, субфебрильная или нормальная температура, постепенное нарастание одышки и отсутствие ответа на антибактериальную терапию; для инфекции — более острый дебют, лихорадка, продуктивный кашель и ответ на антимикробную терапию.
Доминирующий радиологический паттерн R-ILD — очаги «матового стекла»; картина гетерогенна и неспецифична, диагноз ставится по совокупности данных. Полезен и признак миграции инфильтратов: разрешение в одних зонах с появлением в других больше настораживает в сторону персистирующей вирусной инфекции, а не токсического пневмонита.
Основа лечения лекарственного пневмонита — отмена подозреваемого препарата и назначение кортикостероидов. При пневмоцистной пневмонии применяют ко-тримоксазол в терапевтических дозах, а профилактика ко-тримоксазолом должна рассматриваться у всех пациентов на бендамустин-содержащих режимах, особенно в комбинации с ритуксимабом.
Биопсия лёгкого (трансбронхиальная или хирургическая) рассматривается при невозможности исключить инфекцию и отсутствии ответа на эмпирическую терапию. Она особенно важна, если планируется длительная кортикостероидная терапия, которая может усугубить нераспознанную инфекцию, и позволяет разграничить инфильтративный, паранеопластический и токсический процессы.
Вопрос решается индивидуально: в литературе описаны успешные случаи повторного назначения ритуксимаба, но при тяжёлом течении это рискованно. Альтернативой может быть переход на таргетные препараты, не ассоциированные с лёгочной токсичностью, например ингибиторы BTK или венетоклакс.