Обзор подготовлен системой СвойВрач.ДокМед на основе научной литературы (PubMed, OpenAlex, КиберЛенинка) и клинических рекомендаций Минздрава РФ. Информационный материал, не заменяет очную консультацию специалиста.
Цель. Систематизировать актуальные данные по показаниям, принципам назначения, сравнительной эффективности и безопасности классической пероральной фармакотерапии, включая бета-адреноблокаторы, противоэпилептические препараты и антидепрессанты, для профилактики эпизодической и хронической мигрени у взрослых.
Материалы и методы. Проведен анализ действующего клинического руководства Минздрава РФ по мигрени, а также систематических обзоров и сетевых метаанализов из баз данных PubMed, EuropePMC и КиберЛенинка за 2012–2026 гг.
Результаты. Подтверждена высокая доказанная эффективность пероральных препаратов первой линии: бета-адреноблокаторов (атенолол, пропранолол), антиконвульсантов (вальпроевая кислота, топирамат), антидепрессантов (амитриптилин, венлафаксин) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (кандесартан). Минимальный порог эффективности терапии определяется как снижение числа дней с мигренозной головной болью на ≥50% от исходного уровня через 3 месяца непрерывного приема в целевой дозе. Главным ограничением перорального лечения остается низкая приверженность больных (менее 50% через 6–12 месяцев) из-за профиля побочных эффектов. Использование сосудистых и ноотропных средств не имеет доказательной базы и не рекомендовано.
Заключение. Персонализированный подход к выбору перорального агента, учитывающий коморбидные состояния, такие как нарушения сна, аффективные расстройства и артериальная гипертензия, в сочетании с медленной титрацией дозы, может способствовать более эффективному контролю заболеваемости перед началом биологической терапии.
Профилактическая фармакотерапия мигрени направлена на снижение частоты, тяжести и продолжительности приступов, восстановление повседневной активности, снижение потребности в анальгетиках и предотвращение трансформирования эпизодической формы в хроническую [17], [1].
Согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава РФ, основным критерием эффективности проводимого лечения служит сокращение числа дней с мигренозной головной болью на 50% и более от исходной частоты, оцениваемое через 3 месяца непрерывной терапии в адекватной дозировке [17]. Назначение профилактики базируется на принципах постепенного титрования («start low, go slow») с выходом на целевую терапевтическую дозу и ведением дневника головной боли для объективизации динамики [2].
Для пероральной профилактики мигрени у взрослых применяется несколько классов медикаментов с различным механизмом действия, включая бета-адреноблокаторы, противоэпилептические препараты, антидепрессанты и антагонисты рецепторов ангиотензина II [17].
Таблица 1. Пероральные препараты с доказанной эффективностью для профилактики мигрени у взрослых [17], [3], [4], [5]
| Фармакологическая группа | Препарат | Рекомендуемая суточная доза | Особые клинические указания и соматический профиль |
|---|---|---|---|
| Бета-адреноблокаторы | #Атенолол | 100 мг внутрь | Предпочтителен при сопутствующей артериальной гипертензии или тахикардии [17]. Противопоказан при БА, брадикардии. |
| #Пропранолол | 80–240 мг/сут | Подтвержденная база в метаанализах [3], [4]. Требует контроля ЧСС и АД. |
|
| Противоэпилептические препараты | #Вальпроевая кислота | 400–1500 мг внутрь | Выраженный терапевтический эффект [17]. Строго ограничен у женщин детородного возраста (тератогенность). |
| Топирамат | 50–100 мг/сут | Высокий уровень доказательности [3], [2]. Эффективен при хронической мигрени, снижает массу тела. |
|
| Антидепрессанты | #Амитриптилин | 50–150 мг внутрь | Препарат выбора при коморбидной инсомнии [6] и хронической боли [17]. Седативный и антихолинергический эффекты. |
| #Венлафаксин | 75–150 мг внутрь | Селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина [17]. Показан при сопутствующих тревожно-депрессивных расстройствах. |
|
| Антагонисты рецепторов ангиотензина II | #Кандесартан | 16 мг внутрь | Хороший профиль переносимости [17], [5]. Оптимален при непереносимости бета-блокаторов. |
Бета-адреноблокаторы (атенолол в дозе 100 мг/сут, пропранолол) снижают гиперекситабельность коры головного мозга и модулируют центральные серотонинергические системы [17], [3]. Противоэпилептические средства блоками вольтаж-зависимых натриевых и кальциевых каналов снижают выделение глутамата и калиево-индуцированную кортикальную распространяющуюся депрессию; для вальпроевой кислоты целевой диапазон составляет 400–1500 мг/сут [17].
Антидепрессанты способны снижать болевой синдром, усиливая нисходящее ингибирование в тригеминоваскулярной системе. Амитриптилин в дозировке 50–150 мг в сутки и венлафаксин в пределах 75–150 мг в сутки особенно эффективны при наличии коморбидных нарушений сна и аффективных расстройств [17], [6]. Кандесартан, антагонист рецепторов ангиотензина II, в дозе 16 мг в сутки демонстрирует высокую терапевтическую эквивалентность, при этом отмечается значительно меньшее количество холинолитических и гипотензивных побочных эффектов [17], [5].
Сетевые метаанализы клинических испытаний подтверждают статистически значимое превосходство топирамата, вальпроевой кислоты, пропранолола и амитриптилина над плацебо по показателю Responder Rate (доля пациентов со снижением частоты приступов на ≥50%) [3], [4]. В частности, масштабный метаанализ Lampl et al. (2023) показал, что классические пероральные средства первой линии снижают среднемесячное число дней с мигренью (MMD) на 1.5–2.5 дня по сравнению с плацебо [3].
В систематическом обзоре Dorosch et al. (2019) продемонстрировано, что блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (включая кандесартан) обеспечивают снижение частоты приступов, сопоставимое с бета-блокаторами (OR 1.4–2.1 в пользу активной терапии против плацебо), обладая при этом наилучшим показателем удержания на терапии (retention rate) [5].
Главным барьером на пути достижения стойкой ремиссии при использовании традиционной пероральной фармакотерапии остается неудовлетворительная приверженность больных. По данным систематического обзора Hepp et al. (2014), показатель непрерывного приема пероральных профилактических препаратов через 6 месяцев снижается до 35–55%, а к 12 месяцам не превышает 10–29% [7]. Основными причинами отмены являются развитие побочных эффектов (набор массы тела, парестезии, когнитивные нарушения, сухость во рту, сонливость) и медленный нарастающий эффект.
Необходимо подчеркнуть позицию клинических рекомендаций Минздрава РФ в отношении препаратов без доказанной эффективности: назначение сосудистых, ноотропных, метаболических средств и корректоров микроциркуляции для профилактики мигрени недопустимо (Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4) [17]. Данные фармакологические группы не обладают патогенетическим действием на тригеминоваскулярную систему и лишь откладывают назначение адекватной терапии, что может повышать риск лекарственно-индуцированной (абузусной) головной боли [17], [2].
Таким образом, подбор классической пероральной терапии требует учета индивидуального соматического и психоневрологического статуса пациента, планомерного титрования дозы и регулярного мониторинга эффективности в течение минимум 12 недель [17], [8]. В случае резистентности или непереносимости двух и более адекватных курсов пероральной профилактики показан перевод пациента на таргетные инъекционные методы [1], [2].
Внедрение таргетной терапии, нацеленной на блокирование сигнального пути кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP), изменило подход к профилактике мигрени, сделав его более специфичным [17, 1]. CGRP является ключевым нейромедиатором в тригеминоваскулярной системе, а изменения его концентрации в плазме крови связаны с состоянием тригеминальных ноцицепторов и динамикой приступа [9]. В отличие от неспецифических пероральных средств, биологические препараты разрабатываются с целью предотвращения активации тригеминальной системы, что соответствует данным о таргетной профилактической терапии мигрени [17, 1, 2].
Моноклональные антитела (мАТ) представляют собой первый класс фармакопрепаратов, созданных исключительно для патогенетической профилактики эпизодической (ЭМ) и хронической мигрени (ХМ) у взрослых [17, 1]. Согласно действующим клиническим рекомендациям, назначение мАТ показано пациентам при частоте головной боли от 4 и более дней с мигренью в месяц [17]. Критерием эффективности любой схемы профилактики является снижение числа дней с мигренозной головной болью минимум на 50% от исходного уровня через 3 месяца непрерывной терапии [17].
В клинической практике применяются две основные группы биологических агентов [17, 1, 2]: 1. Антагонисты рецептора CGRP: эренумаб (полностью человеческое мАТ, селективно связывающее рецептор CGRP) [1, 10]. 2. Антагонисты лиганда CGRP: фреманезумаб, галканезумаб и эптинезумаб (мАТ, нейтрализующие непосредственно циркулирующий пептид CGRP) [17, 2].
Сравнительные сетевые метаанализы фиксируют высокую клиническую эффективность мАТ, превосходящую стандартную плацебо-динамику и сопоставимую или превышающую эффекты классических пероральных профилактических средств, однако данные о профиле переносимости и приверженности лечению требуют уточнения в контексте конкретных исследований [3, 2].
Особую клиническую ценность мАТ демонстрируют у пациентов с наиболее тяжелыми формами заболевания — хронической мигренью, сочетанной с лекарственно-индуцированной головной болью (ЛИГБ / Medication-Overuse Headache, MOH) [11]. Метааналитические данные подтверждают, что применение анти-CGRP мАТ позволяет добиться устойчивого сокращения дней с головной болью и снижения потребления анальгетиков/триптанов даже без проведения предварительного жесткого стационарного детокса или отмены злоупотребляемого препарата [11].
Следующим шагом в эволюции таргетного воздействия на CGRP-путь стало создание высокоселективных маломолекулярных соединений — гепантов [12]. Первые поколения этого класса отличались гепатотоксичностью, тогда как современные препараты, такие как атогепант и римегепант, показали высокий профиль безопасности [12].
Атогепант и римегепант утверждены для ежедневного или интермиттирующего перорального приема с целью профилактики мигрени [12, 2]. Гепанты проникают через гематоэнцефалический барьер и блокируют CGRP-рецепторы как на периферии, так и в центральных отделах тригеминоваскулярной системы [12]. Данный класс предоставляет альтернативу пациентам с фобией инъекций, а также в случаях, когда требуется гибкое дозирование или быстрый вымывающий период (напр., при планировании беременности) [12].
Для лечения хронической мигрени высокодоказательным методом остается локальное введение онаботулотоксина А (OnabotulinumtoxinA) по протоколу PREEMPT [17, 13].
Онаботулотоксин А: внутримышечное введение 155–195 ЕД в 31–39 точек головы и шеи каждые 12 недель [17, 13]. Его действие основано на ингибировании высвобождения вещества P, CGRP и глутамата из периферических окончаний тригеминальных нервов, что препятствует развитию центральной сенситизации [13]. Онаботулотоксин А не оказывает системного фармакокинетического воздействия, что делает его предпочтительным выбором для пожилых пациентов, а также для людей с печеночной или почечной недостаточностью и коморбидной полипрагмазией [13].
Блокада большого затылочного нерва (БЗН): инъекции местных анестетиков, таких как лидокаин и бупивакаин, проводятся отдельно или в сочетании с глюкокортикостероидами в области прохождения БЗН [13]. Этот метод обеспечивает быстрый анальгетический эффект в течение 24–48 часов и используется как «мост-терапия» (bridge-therapy) при тяжелом состоянии, прерывании ЛИГБ или в ожидании действия пероральной профилактики [13].
Несмотря на благоприятный профиль переносимости таргетинга CGRP, накопление данных реальной клинической практики (RWE) требует проактивного фармаконадзора [14].
Артериальная гипертензия: регистрационные исследования RWE указали на сигнал безопасности в отношении развития или усугубления артериальной гипертензии на фоне приема эренумаба [10]. Поскольку CGRP является мощным эндогенным вазодилататором, полная блокада его рецепторов может повышать периферическое сосудистое сопротивление. Это требует регулярного контроля артериального давления у пациентов, особенно с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями [10].
Аутоиммунные заболевания: исследование IMMUNO-CGRP продемонстрировало, что наличие сопутствующей аутоиммунной патологии (ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, рассеянный склероз и др.) не снижает клиническую эффективность мАТ к CGRP и не сопровождается увеличением частоты обострений основного аутоиммунного процесса [15].
Гериатрическая группа: у пациентов старшей возрастной группы применяемость инъекционных методов (онаботулотоксин А, блокады БЗН) и мАТ существенно выше ввиду отсутствия седативного эффекта, набора массы тела и антихолинергических побочных действий, характерных для амитриптилина или топирамата [13].
| Класс / Метод | Препараты | Мишень / Механизм | Режим применения | Основные показания и особенности |
|---|---|---|---|---|
| Анти-CGRP мАТ (рецепторные) | Эренумаб [1, 10] | Селективная блокада рецептора CGRP | Подкожно 1 раз в 28 дней (70/140 мг) | ЭМ и ХМ [17]; требуется мониторинг АД [10] |
| Анти-CGRP мАТ (лигандные) | Фреманезумаб, Галканезумаб, Эптинезумаб [17, 2] | Связывание и нейтрализация лиганда CGRP | Подкожно 1 раз в месяц / 1 раз в 3 месяца или в/в [17] | Высокая приверженность, эффективность при ЛИГБ / MOH [11, 2] |
| Гепанты | Атогепант, Римегепант [12] | Пероральные антагонисты CGRP-рецепторов | Перорально ежедневно или через день [12] | Альтернатива инъекциям, гибкий контроль [12] |
| Ботулинотерапия | Онаботулотоксин А [17, 13] | Ингибирование пресинаптического экзоцитоза CGRP и медиаторов | Внутримышечно по протоколу PREEMPT каждые 12 недель | Хроническая мигрень [17]; идеален при полипрагмазии [13] |
| Интервенционные блокады | Блокада БЗН (анестетики) [13] | Модуляция афферентной ноцицептивной импульсации | Периферическая инфильтрация ткани | Быстрое купирование, «мост-терапия» [13] |
Перевод пациента на таргетную биологическую или инъекционную терапию при неэффективности или непереносимости 1–2 классов пероральных средств происходит своевременно. Это действие помогает предотвратить хронизацию патологического процесса и может значительно снизить уровень дезадаптации [17, 1, 16].