ХОБЛ: базисная терапия

Краткий вывод

Основой базисной фармакотерапии ХОБЛ являются длительнодействующие бронходилататоры (ДДБА и ДДАХ), предпочтительно в виде фиксированных комбинаций LABA/LAMA (ДДБА/ДДАХ) уже на ранних стадиях заболевания: они лучше улучшают ФВ1, симптомы, толерантность к нагрузке и снижают риск обострений по сравнению с монотерапией и схемами LABA/ICS [3, 1].
Ингаляционные ГКС (ИГКС) не являются базисом терапии ХОБЛ; их добавляют к LABA/LAMA (тройная терапия) только при фенотипах с высоким риском обострений и эозинофильным воспалением, либо при сочетании ХОБЛ и БА, оценивая баланс пользы (снижение обострений, возможно – смертности) и рисков (пневмония, системные эффекты).

Российские клинические рекомендации (Минздрав РФ)

Согласно действующим российским клиническим рекомендациям по ХОБЛ (Минздрав РФ), базисная терапия строится на следующих принципах:

• Длительнодействующие бронходилататоры – фундамент лечения. К бронходилататорам относят селективные β2-агонисты и антихолинергические средства, короткого и длительного действия; именно длительнодействующие (ДДБА, ДДАХ) и их комбинации являются основой поддерживающей терапии ХОБЛ.
• Объём бронходилатационной терапии не уменьшают (при отсутствии НЯ) даже при хорошем клиническом ответе, учитывая прогрессирующий характер заболевания.
• Комбинации LABA/LAMA (ДДБА/ДДАХ) обладают преимуществом перед монотерапией по влиянию на минимальный ОФВ1, одышку и качество жизни, не уступая по безопасности [1]. В сравнении с тиотропием все LABA/LAMA-комбинации показали лучший эффект по легочной функции и КЖ.
• ИГКС показаны не всем пациентам. Рекомендуется назначать ИГКС в дополнение к ДДБД (LABA/LAMA) пациентам:
• с частыми обострениями (≥2 среднетяжёлых в год или ≥1 тяжёлое с госпитализацией),
• при наличии бронходилатационного ответа/гиперреактивности или признаков эозинофильного воспаления,
• при сочетании с БА.
  Уровень убедительности – В; длительное (>6 мес) лечение ИГКС и ИГКС/LABA снижает частоту обострений и улучшает КЖ.
• Тройная терапия (ICS/LABA/LAMA) рассматривается как опция у пациентов с сохранением частых обострений и симптомов на LABA/LAMA или LABA/ICS; на её фоне показано снижение риска смертельных исходов по сравнению с двойными комбинациями.
• При обострениях, сохраняющихся на LABA/LAMA без эозинофилии и без признаков БА, предпочтительно переходить к фенотип-специфической терапии (рофлумиласт, N-ацетилцистеин, макролиды), а не эскалировать ИГКС.

Роль и место длительнодействующих бронходилататоров

Почему именно бронходилататоры – базис ХОБЛ

ХОБЛ – хроническое прогрессирующее заболевание с фиксированным (либо частично обратимым) ограничением воздушного потока; фармакологическая мишень – бронхиальная обструкция и динамическая гиперинфляция. В отличие от БА, воспаление при ХОБЛ преимущественно нейтрофильно, ИГКС на него воздействуют ограниченно; поэтому постоянный бронходилатационный эффект является главным способом уменьшить одышку, гиперинфляцию, улучшить толерантность к нагрузке и снизить риск обострений [1].

Российские обзоры подчёркивают, что длительно действующие бронходилататоры – основной класс ЛС для базисной терапии ХОБЛ вне зависимости от стадии. Консенсус Приволжского ФО подтвердил позицию тиотропия как стандарта базисной терапии, а переход к двойной бронходилатации – как путь оптимизации лечения симптомных больных [1].

Монотерапия LAMA или LABA

Тиотропий, умеклидиний, гликопирроний, аклидиний и др. – ДДАХ; салметерол, формотерол, индакатерол, вилантерол, олодатерол и др. – ДДБА. В российских и международных данных:

• ДДАХ (особенно тиотропий) снижают риск обострений и госпитализаций, улучшают ФВ1, одышку и КЖ по сравнению с плацебо и короткодействующими БД.
• Использование ДДБД снижает потребление короткодействующих бронхолитиков по сравнению с «по требованию» или менее интенсивными схемами, что косвенно отражает лучший контроль симптомов [2].
• Ранняя и стабильная базисная бронходилатация ассоциирована с лучшей динамикой заболевания и снижением темпа снижения ФВ1.

Монотерапия одним длительнодействующим бронходилататором допустима у пациентов с малой симптомной нагрузкой и низким риском обострений, но при выраженной симптоматике и/или частых обострениях современный стандарт – двойная бронходилатация.

Преимущество двойной бронходилатации LABA/LAMA

Сочетание β2-агониста и М-холиноблокатора обеспечивает комплементарное влияние на гладкую мускулатуру и вагусный тонус, давая более полную и стабильную бронходилатацию при сопоставимом профиле безопасности.

Ключевые данные:

• Систематический обзор и мета‑анализ LABA/LAMA vs LAMA и LABA/ICS (20 185 пациентов) показал, что LABA/LAMA:
• улучшает trough FEV1 на ~70 мл vs LAMA и ~80 мл vs LABA/ICS (p<0,0001),
• увеличивает шансы клинически значимого прироста ФВ1 >100 мл (RR 1,33 vs LAMA; 1,44 vs LABA/ICS; NNT 8 и 6 соответственно),
• лучше уменьшает одышку (TDI) и улучшает SGRQ vs LAMA,
• снижает частоту умеренных/тяжёлых обострений по сравнению с LABA/ICS (RR 0,82; 95% ДИ 0,75–0,91),
• ассоциирован с меньшим риском пневмонии, чем LABA/ICS (RR 0,59; 95% ДИ 0,43–0,81) [3].
• Мета‑анализы LABA/LAMA-комбинаций (14–20 тыс. пациентов) подтвердили устойчивое превосходство над монокомпонентами по ФВ1, симптомам и КЖ на 3, 6 и 12 месяцах.
• LABA/LAMA-терапия улучшает толерантность к физической нагрузке и снижает легочную гиперинфляцию, что патогенетически важно для уменьшения одышки и повышения активности.

Российские обзоры делают аналогичный вывод: фиксированные комбинации ДДБА/ДДАХ обеспечивают оптимальную бронходилатацию и играют ключевую роль в профилактике обострений ХОБЛ. Фармакоэкономические анализы в РФ подтверждают, что несмотря на более высокую цену упаковки, LABA/LAMA снижают суммарные прямые затраты за счёт уменьшения госпитализаций и обострений.

Практический вывод. У симптомных пациентов с ХОБЛ (одышка, ограничение физической активности) или при частых обострениях при отсутствии показаний к ИГКС, старт или эскалация к LABA/LAMA – предпочтительная стратегия (уровень доказательности А) [3].

ИГКС при ХОБЛ: показания, фенотипы, ограничения

Почему ИГКС не являются универсальной базовой терапией

В отличие от БА, при ХОБЛ:

• воспаление в основном нейтрофильное, less steroid-responsive;
• влияние ИГКС на ежегодное снижение ФВ1 ограничено;
• терапия ИГКС ассоциирована с увеличением риска пневмонии и рядом системных эффектов (кандидоз, кожные синяки, потенциальное влияние на КМП и сахарный обмен).

Современные российские и международные обзоры подчёркивают, что ИГКС-содержащая терапия оправдана только у определённых категорий больных – при повторных обострениях на фоне оптимальной бронходилатации и при эозинофильном фенотипе.

Более того, у части пациентов, которые длительно получали ИГКС без явных показаний, отмена ИГКС на фоне сохранения эффективной бронходилататорной терапии не приводит к ухудшению симптомов, ФВ1 или повышению риска обострений [4].

Кому ИГКС показаны

Суммарно с позиций Минздрава РФ и GOLD 2023:

1. Пациенты с частыми обострениями, несмотря на оптимальную LABA/LAMA‑терапию:
   * ≥2 умеренных обострения в год или ≥1 тяжёлое (с госпитализацией);
   * добавление ИГКС (как LABA/ICS или тройная LABA/LAMA/ICS) снижает частоту обострений и улучшает КЖ (уровень доказательности А/В).

2. Эозинофильный фенотип ХОБЛ:
   * повышенный уровень эозинофилов крови (ориентировочно ≥300 кл/мкл – высокий, 100–300 кл/мкл – промежуточный диапазон) ассоциирован с большей эффективностью ИГКС в профилактике обострений (градиент эффекта по мере роста эозинофилии);
   * при низком уровне эозинофилов (<100 кл/мкл) польза ИГКС минимальна, а риск пневмоний остаётся; применение ИГКС в этой группе не рекомендуется.

3. Пациенты с перекрёстным фенотипом ХОБЛ/БА:
   * наличие убедимых признаков текущей БА (анамнез, вариабельность симптомов, выраженная обратимость обструкции, атопия и др.) – прямое показание к включению ИГКС по принципам ведения БА.

4. Выраженная бронхиальная гиперреактивность или значимая обратимость по ФВ1, особенно при наличии других признаков эозинофильного воспаления.

Отдельные российские работы подчёркивают, что в РФ долгое время фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА (будесонид/формотерол, флутиказон/салметерол и др.) использовались «по умолчанию» у тяжёлых больных, но сейчас подход смещается в сторону учёта эозинофилии крови и обострений.

Эффективность и риски ИГКС (двойная и тройная терапия)

LABA/ICS vs LABA/LAMA и LAMA

• В сетевых мета‑анализах LABA/ICS обычно не превосходят LABA/LAMA по влиянию на ФВ1, симптомы и КЖ, но могут быть сопоставимы или чуть лучше по снижению обострений у высокоэозинофильных пациентов [3].
• Одновременно LABA/ICS связаны с более высоким риском пневмонии по сравнению с LABA/LAMA (RR порядка 1,7; обратное отношение – у LABA/LAMA RR 0,59) [3].
• Перегрузка схемами LABA/ICS у пациентов без показаний признана проблемой (overuse) – GOLD 2023 специально подчёркивает необходимость пересмотра такой практики.

Тройная терапия ICS/LABA/LAMA

Серия крупных РКИ (IMPACT, ETHOS, KRONOS, TRILOGY) и их мета‑анализы:

• Сетевой мета‑анализ ETHOS, IMPACT, KRONOS, TRILOGY показал, что фиксированные тройные комбинации значимо снижают частоту умеренных/тяжёлых обострений по сравнению с LABA/LAMA и LABA/ICS, улучшают ФВ1 и КЖ.
• Часть анализов демонстрирует снижение общей и особенно сердечно‑сосудистой смертности на тройной терапии vs двойные комбинации (эффект умеренный, но клинически значимый).
• Профиль безопасности: увеличение риска пневмонии на ICS-содержащих режимах сохраняется, но не приводит к росту общей смертности; абсолютный риск особенно важен при низком уровне эозинофилов и частых инфекциях.

Российский клинический опыт (в том числе с единственной в РФ фиксированной тройной комбинацией будесонид/гликопирроний/формотерол и комбинацией флутиказон фуроат/умеклидиний/вилантерол) показывает улучшение симптомов, снижения числа обострений и госпитализаций у больных с тяжёлой ХОБЛ и частыми обострениями.

Вывод. ИГКС – инструмент эскалации терапии у подгрупп с высоким воспалительным и обостренческим риском, но не универсальный базис. LABA/LAMA без ИГКС – предпочтительная опция для большинства пациентов без эозинофилии и без частых обострений [3].

Индивидуализация базисной терапии и эскалации

Стартовая стратегия и эскалация

С учётом Минздрава РФ и GOLD 2023:

1. Первичная оценка:
   * симптомы (mMRC, CAT),
   * риск обострений (анамнез за предыдущий год),
   * спирометрия (степень обструкции),
   * эозинофилы крови,
   * сопутствующая БА и др. фенотипические особенности.

2. Старт терапии: * Низкий риск обострений, умеренные симптомы – LAMA или LABA (чаще LAMA) в режиме 1–2 раза в сутки.
   * Выраженные симптомы, особенно при наличии ограничения активности – LABA/LAMA как старт (уровень доказательности А) [3].

3. Эскалация: * Сохранение симптомов на LAMA/LABA →

   • оценить технику ингаляции и приверженность,
   • исключить альтернативные причины одышки (СН, анемия, ожирение и др.),
   • при подтвержденной ХОБЛ и достаточном комплаенсе – рассмотреть переход на другую LABA/LAMA или добавление немедикаментозных методов (реабилитация, тренировки).
   • Частые обострения на LAMA/LABA:
   • оценить эозинофилы;
   • при ≥300 кл/мкл или 100–300 кл/мкл и частых обострениях – добавить ИГКС, предпочтительно тройная фиксированная комбинация.
   • при <100 кл/мкл – искать и корректировать другие факторы (курение, инфекции, приверженность, реабилитация) и назначать фенотип-специфическую терапию (рофлумиласт при частых бронхитических обострениях, длительные макролиды, N-ацетилцистеин, эрдостеин и др.).

4. Деэскалация ИГКС: * При отсутствии частых обострений и низком уровне эозинофилов возможна постепенная отмена ИГКС при сохранении LABA/LAMA без ухудшения контроля заболевания [4].

Факторы, влияющие на выбор конкретной комбинации

• Приверженность: однократный суточный приём (индакатерол/гликопирроний, умеклидиний/вилантерол, тиотропий/олодатерол) повышает приверженность и улучшает исходы по сравнению с более сложными схемами.
• Тип ингалятора: pMDI vs DPI vs soft-mist – подбирается с учётом техники, силы вдоха, когнитивного статуса; единственный ингалятор (single inhaler triple therapy) уменьшает ошибки и улучшает контроль по сравнению с несколькими устройствами.
• Фармакоэкономика: в российских условиях LABA/LAMA и тройные комбинации демонстрируют лучшую стоимость‑эффективность при частых обострениях и тяжёлых формах.

Практическое заключение

1. Длительнодействующие бронходилататоры – обязательный и постоянный компонент базисной терапии ХОБЛ. При выраженной симптоматике и/или риске обострений предпочтительна двойная бронходилатация LABA/LAMA, превосходящая монотерапию и LABA/ICS по бронходилатации, контролю симптомов и профилактике обострений при сопоставимой безопасности [3, 1].
2. ИГКС не назначаются рутинно. Их добавление (как LABA/ICS или, преимущественно, тройной ICS/LABA/LAMA) обосновано у пациентов с частыми обострениями на фоне оптимальной LABA/LAMA‑терапии и при эозинофильном или астматическом фенотипе, где они клинически значимо снижают частоту обострений и, вероятно, смертность, при этом увеличивая риск пневмоний.
3. У больных без эозинофилии крови и без частых обострений приоритет – LABA/LAMA без ИГКС; у получающих ИГКС без показаний следует рассмотреть возможность их отмены под контролем клиники и спирометрии [3, 4].
4. Индивидуализация терапии опирается на симптомы, частоту обострений, уровень эозинофилов, наличие БА и коморбидность, а также на приверженность и правильную технику ингаляции; объём бронходилатации не следует снижать даже при хорошем ответе, учитывая прогрессирующий характер ХОБЛ.

Такой алгоритм позволяет использовать бронходилататоры как устойчивый «каркас» базисной терапии, а ИГКС – как адресный инструмент для тщательно отобранных пациентов с высоким риском обострений и эозинофильным фенотипом.